VEGFR的作用机制及其在肿瘤治疗中的应用
VEGFR的作用机制及其在肿瘤治疗中的应用
肿瘤的发展往往依赖于其内部血管的异常增生。为了遏制这种生长，科学家们发现通过抑制肿瘤新生血管增生因子VEGF的形成，可以有效触发肿瘤血管内皮细胞的自然凋亡过程。这种凋亡现象进而会破坏肿瘤新生血管网络，从而显著抑制肿瘤的生长和扩散。
肿瘤细胞中的新生血管，一方面可以为肿瘤提供营养并清除代谢废物。另一方面，癌细胞可以进入新生血管发生转移。血管内皮细胞生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）与血管内皮细胞生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR)可诱导肿瘤的血管新生，在肿瘤生长中起关键作用。因而以VEGFR为靶点的肿瘤血管靶向性治疗已成为新的抗癌热点。
图1：血管生成
VEGF家族
VEGF包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盘生长因子（PLGF）等几个亚型。平常说的 VEGF 即 VEGF-A，可促进血管新生，增加血管的通透性。VEGF-B 在非新生血管形成的肿瘤中起作用。 VEGF-C 和 VEGF-D 与淋巴管的生成有关系。VEGF-E 是潜在的新生血管形成因子。PLGF 与 VEGF-A 作用相近。
图2：VEGF蛋白家族
VEGFR家族
VEGFR家族主要有三个成员, 分别为VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3。VEGFR-2是VEGF的主要受体，主要分布于血管内皮细胞、淋巴管内皮细胞和胚胎前体细胞，在血管生成中起重要作用,可与VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D结合。
人类VEGFR-2基因位于染色体4q11-q12，全长47,114bp，由30个外显子组成,编码的多肽链包括1356个氨基酸,是III型酪氨酸激酶受体。成熟的VEGFR-2是一个分子量为230kD的跨膜糖蛋白。小鼠VEGFR-2又称Flk-1(fetal liver kinase 1)，由1367个氨基酸组成，与人VEGFR-2有83%的同源性。通过结合和激活VEGFR-2，VEGF介导内皮细胞的增殖、侵袭、迁移和存活，并增加血管通透性和形成新生血管。
图3：VEGF-VEGFR系统
VEGFR信号通路
VEGFR是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白,可分为胞外区、跨膜区和胞内区。VEGFR的胞外段与VEGF结合,两者结合后VEGFR构象发生变化,导致受体二聚化,其胞内段酪氨酸位点发生自磷酸化,激活下游的信号传导通路。 VEGFR2已有6个自身被磷酸化位点被证实，Tyr1054、Tyr951、Tyr996、Tyr1059、Tyr1175、Tyr1214。这些位点的大部分功能未明，但已证实磷酸化的Tyr1175可与PLCγ结合，一方面影响MAPK信号通路，另一方面与PI3K结合后影响细胞生存。此外，Tyr951磷酸化的VEGFR2与TSA (T cell-specific adapter)结合，激活TSA-Src复合物，从而影响细胞迁移和细胞存活。
图4：VEGF-VEGFR信号通路
抗VEGF-VEGFR药物
VEGF和VEGFR可诱导肿瘤的血管新生，在肿瘤生长中起关键作用，使用抗血管生成剂是肿瘤治疗的重要方法之一。被批准上市的抗VEGF-VEGFR药物有如下几类：VEGF配体及其衍生物；靶向VEGF或VEGFR的单克隆抗体（eg：bevacizumab, ranibizumab）；VEGFR结合肽和蛋白质；受体酪氨酸激酶小分子抑制剂。目前，有20种酪氨酸激酶抑制剂已被批准用于临床，部分抑制剂专门靶向VEGFR,如Axitinib, Plitidepsin, Fruquintinib等；而其他的作为多激酶抑制剂，如Sunitinib, Sorafenib, Regorafenib, Cabozantinib等。
目前，市场上已有多款小分子VEGFR抑制剂上市，同时还有许多正在临床试验阶段。与单克隆抗体相比，小分子抑制剂在作用靶点上展现出更广泛的覆盖和抑制活性。然而，它们也面临选择性相对较差和副作用较多的挑战。因此，研发具有高选择性、低毒副作用的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂成为了当前研究的热点方向。随着科研的深入，预计VEGFR抑制剂将在肿瘤治疗中扮演更加关键的角色，为肿瘤患者带来更有效的治疗选择。