广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗优选策略
广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗优选策略
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是一种恶性程度极高的肿瘤，目前免疫联合化疗已成为其标准治疗策略。本文通过对比多项III期临床研究数据，探讨了不同PD-1/PD-L1抑制剂在ES-SCLC一线治疗中的疗效和安全性，为临床实践提供参考。
研究设计与基线入组：ASTRUM-005更胜一筹
ASTRUM-005研究与IMpower133研究同为随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期研究，具有最高证据级别。而CASPIAN研究为开放标签设计，可能会带来一定程度的试验偏倚。CAPSTONE-1、EXTENTORCH和RATIONALE-312均为国内多中心III期研究，仅入组中国患者，缺乏多人种疗效数据验证。
从基线入组来看，EXTENTORCH和RATIONALE-312研究中试验组基线脑转移比例分别为1.3%和0.4%，远低于真实世界水平（15%-20%）。ASTRUM-005研究作为国际多中心随机双盲III期研究，入组了400例中国患者，基线脑转比例达12.9%，更贴近中国临床实际。
SCLC治疗窗口期短，一线治疗策略对患者预后极其重要
SCLC侵袭性强，以快速增殖和早期广泛转移为特征，5年生存率低于7%，初次确诊时60%-88%的患者已有脑、肝、骨或肾上腺等转移，预后极差。一线治疗至关重要，直接决定着患者的生存预后。
来自四川大学华西医院的一项研究表明，一线接受免疫联合治疗的ES-SCLC患者中，有43%-66%在早期治疗期间（4.4-6.5个月内）可能出现疾病进展，与单独化疗相比，可能无法从免疫检查点抑制剂（ICIs）中获益。免疫治疗在ES-SCLC中的启动时间相对较晚，导致短期内无进展生存期（PFS）率快速下降，在用药到起效阶段内发生进展的患者无法进入到维持阶段，从而失去了获得长拖尾长生存获益的机会。
效果对比：斯鲁利单抗表现突出
文章分析对比了5项大型三期临床研究：IMpower133、CASPAIN、KEYNOTE-604、CAPSTONE-1、ASTRUM-005，发现斯鲁利单抗联合化疗的起效时间最快，只有1.2个月，其余4个方案均在4-6个月。
从PFS结果来看，ASTRUM-005研究显示，中位随访19.8个月时，斯鲁利单抗联合化疗组亚裔人群中的中位PFS为6.1个月，较对照组延长了1.8个月。而RATIONALE-312研究的中位PFS为4.8个月 vs 4.3个月，EXTENTORCH研究的中位PFS为5.8个月 vs 5.6个月，可见两款PD-1抑制剂联合化疗相较单纯化疗的PFS仅延长6-15天，获益不尽人意。从几项研究的PFS的HR值来看，仅ASTRUM-005研究HR值低于0.5（HR=0.47），降低疾病进展风险超50%。
斯鲁利单抗树立免疫治疗新标杆
- 药物疗效体现于HR及中位OS的绝对差异
ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗不仅颠覆了既往PD-1抑制剂无法在ES-SCLC一线治疗获益的认知，还刷新了免疫治疗在ES-SCLC的最长生存纪录，为患者带来的中位OS达15.8个月，较对照组延长了4.7个月（HR=0.62，95%CI：0.50-0.76，p<0.0001）。
不同临床研究的绝对值无法放在一起直接对比，但临床研究的风险比（HR）可以更为全面稳定地反映药物在整个随访时间内的治疗效果，同时HR值受数据结构和数据成熟度的影响较小，结果更全面、更稳定，适合不同研究之间的间接对比。目前公布数据的3款PD-1抑制剂临床研究中，ASTRUM-005研究的OS HR为0.62，患者死亡风险降低了38%；而RATIONALE-312和EXTENTORCH研究OS的HR数值分别为0.75和0.798，患者死亡风险分别降低了25%和20.2%。横向对比可见，无论是免疫联合化疗的绝对获益、相较于单纯化疗的相对获益，还是降低死亡风险率，斯鲁利单抗的疗效数据均优势明显。
- 安全性相当，有待真实世界更广泛人群的验证
上文提及的研究中，安全性概念定义的不良事件（AEs）是不同的，包括治疗期间出现的AEs（TEAEs）、治疗相关的AEs（TRAEs）以及研究药物或安慰剂相关的AEs。将三类不同维度的数据放在一起对比意义有限，但从TRAEs这一维度来看，特瑞普利单抗的TRAEs达到5.4%，高于其他PD-1/PD-L1抑制剂，其用于ES-SCLC的安全性需要进一步验证。ICIs在ES-SCLC患者中更为真实的安全性数据，需要在各个产品均获批上市后，通过真实世界中更为广泛的人群来验证。值得一提的是，斯鲁利单抗自上市至今，已经惠及超4万例SCLC患者，安全性已经在广泛人群中得到验证。
- 立足循证，多篇Meta分析一致推荐
网状荟萃分析（NMA）可通过间接比较，对处于同一个证据体的所有干预措施同时进行综合评价并排序，从而选择最优治疗方案。为探索ES-SCLC一线免疫治疗的最优策略，一项来自吉林大学协和医院的Tianming Zhang等人开展的NMA纳入9项随机对照研究（n=4037例患者）：ASTRUM-005、CAPSTONE-1、CASPIAN、IMpower133、KEYNOTE-604、CA184-156、REACTION、EA5161、NCT00527735。收集疗效及安全性数据进行评估，发现相较其他方案，斯鲁利单抗联合化疗可以为ES-SCLC患者提供更好的OS和PFS，为该部分人群一线治疗的首选方案，并优先推荐给亚洲患者。
该NMA结果与来自中南大学湘雅二医院、兰州大学第二医院和南京大学医学院附属金陵医院的另外4篇Meta分析结论一致，斯鲁利单抗作为ES-SCLC一线优选治疗策略的循证医学证据不断丰富，对于临床实践有重要指导意义。
总结
一直以来，为改善SCLC患者的生存状况，研究者不断攻坚克难、创新探索，引领SCLC的诊疗进入崭新时代。免疫治疗在ES-SCLC领域的探索从开始PD-1抑制剂的折戟沉沙，到PD-L1抑制剂取得成功，再到斯鲁利单抗突破重围为PD-1抑制剂正名，整个过程也是研究者深耕不辍、砥砺前行的缩影。ES-SCLC的一线治疗也从既往的仅有化疗“无药可选”转变为免疫联合化疗“如何优选”，斯鲁利单抗凭其良好的疗效获益脱颖而出。随着ASTRUM-005研究探索性生物标志物分析结果的公布，针对ES-SCLC患者的精准诊疗将更进一步，斯鲁利单抗也将助力患者获得更好的治疗结局！
本文原文来自ONCO前沿