代谢手术 vs 药物/生活方式治疗肥胖 2 型糖尿病，长期效果谁更好？
代谢手术 vs 药物/生活方式治疗肥胖 2 型糖尿病，长期效果谁更好？
2型糖尿病（T2D）是全球性的健康问题，其治疗方式主要包括药物治疗、生活方式干预和代谢手术。近年来，关于代谢手术在T2D治疗中的作用备受关注。ARMMS-T2D研究联盟通过整合多项随机对照研究，对比了代谢手术与药物/生活方式治疗在T2D控制方面的长期效果，为临床决策提供了重要参考。
研究背景
肥胖已成为全球公共卫生亟待解决的问题之一。美国约有1亿左右（41.9%）成年人和一千五百万（19.7%）的儿童属于肥胖人群，每年健康花费约1470亿美元。
肥胖和超重是T2D发生的主要驱动因素。体质指数（BMI）超过35 kg/m2的个体糖尿病发生风险是BMI<25 kg/m2的个体的20倍。尽管近年来对糖尿病相关靶器官损伤的管理已经有所改善，心血管疾病死亡率亦已下降，糖尿病人群的肿瘤和肝脏疾病发生率仍在上升。因此，我们需要通过营养学、药物治疗、代谢手术等手段更好的治疗肥胖，以减少T2D的发生。
肥胖不仅与T2D患者死亡率升高相关，亦与其靶器官损害、合并症的发病率升高相关。肥胖影响了全身各个器官，可以大致分为三类：代谢方面、功能方面和精神方面。通常临床上对肥胖和T2D的治疗主要是针对代谢指标的改善以及相关的靶器官损害和合并症，如心脑血管疾病、神经病变、肾脏疾病、眼底疾病等。
已有证据表明，代谢手术的长期持续减重效果非常好。一项瑞典的研究进行了20年的随访，接受胃旁路手术的患者体重下降超过30%。然而，该研究中的患者未进行随机且多为重度肥胖，不能代表典型的T2D人群。
但研究结果同时显示了2年时糖尿病缓解率达72%，10年时达36%；令人注目的是，在2年时达到糖尿病缓解的患者，其死亡率下降47%，寿命延长4年之久，该研究的最终结论为代谢手术可减少心血管死亡人数，降低心血管事件的发生率。
尽管代谢手术的效果非常好，在全世界范围内的应用却不高。目前应用率约0.86%，而且用于治疗糖尿病的比例更少。Magkos等的研究发现，5%的体重减轻就可以改善多器官的胰岛素敏感性以及胰岛细胞功能，当减重达到11~16%时，肌肉胰岛素敏感性进一步增加，更大程度的减重使脂肪细胞在生理层面发生了改变。然而，临床上的挑战是如何长期维持体重减轻且改善代谢。
T2D缓解定义为在没有降糖药物的情况下，糖化血红蛋白（HbA1c）<6.5%。达到T2D缓解是为了延长无疾病生存期，减少药物终身治疗压力，减少并发症的发生以及提高生活质量。
研究者的假设是代谢手术在T2D缓解及其维持方面更为有效，从而减少T2D靶器官损害和合并症的发生。研究者们10年前起在BMI 30~40 kg/m2的T2D中展开了一系列研究，均为代谢手术和降糖药物干预的随机对照研究。
包括SLIMM-T2D（Goldfine, Joslin Boston）、Triabetes and Triabetes-2（Courcoulas, Pitt）、SOLID（Sarwer, Temple）、CROSSROADS（Flum, Cummings, U Wash）、IDeaLS（Clark, Hopkins）、Stampede II（Kirwan, Schauer, Kashyap Cleveland Clinic）。
其中，四项研究结果已经发表，研究结果主要关注血糖、血脂、体重变化和降糖药物的使用。四项研究结果均显示代谢手术降糖效果更好，T2D缓解率更高。
那么，ARMMS研究的目的是整合这些临床研究，以增加样本量、提高统计学能效、增加研究结果普适性以及提供代谢手术的长期结果，同时关注代谢手术和药物/生活方式干预的长期安全性。
代谢手术可能会导致营养不良、胃肠道并发症、骨折增加、精神疾病等，药物/生活方式干预可能会有治疗失败、低血糖、药物依从性差及不良反应等问题。因缺少高质量且随访时间足够长的临床研究，代谢手术或降糖药物/生活方式干预的长期风险和获益仍不清楚。
因此，ARMMS-T2D能够为我们提供一些答案，旨在比较代谢手术与（以传统降糖药为主的）降糖药物/生活方式干预在T2D控制和临床结局方面的长期有效性和安全性。该研究的数据来自于比单个研究大的人群，因此有更高的统计学能效，可得到比单个研究更可信的结果。
研究设计
研究一共纳入4项研究的355例T2D患者，受试者随机分配至药物/生活方式干预治疗组或代谢手术治疗组。代谢手术包括三种：胃旁路手术（RYGB）、袖状胃切除术和可调节胃束带手术。
在不同研究中，随机的代谢手术方式可能有所不同。例如，在SLIMM-T2D研究中，受试者可以选择更偏好的手术方式后进行随机。
纳入标准和排除标准：
纳入标准：
- T2D（ADA标准）；
- BMI 27~45 kg/m2
- 年龄20~65岁；
- 可接受麻醉；
- 有能力进行无监督的运动以及其他生活方式干预；
- 基线时尿妊娠试验阴性；
- 有能力理解治疗选择并且能够遵从各研究要求；
- 有能力且愿意参加研究并且同意入组任意研究组。
排除标准：
- 拒绝知情同意长期研究
ARMMS-T2D最终纳入代谢手术组166例，药物/生活方式干预组96例。主要研究终点为所有受试者7年后HbA1c较基线变化的组间差异（最早纳入的受试者为12年），次要研究终点包括：HbA1c的变化，T2D缓解率（在未接受降糖治疗的情况下HbA1c<6.5%持续3个月以上），体重、血脂、血压、糖尿病药物用药情况、主要心血管不良事件、其他心血管不良事件的组间差异。
研究结果
基线情况及随访时间
基线时，两组间年龄、血脂、肾功能等指标基本均衡。代谢手术组的HbA1c高于药物/生活方式干预组（8.7% vs. 8.2%，P=0.004），BMI两组间无显著差异（代谢手术组 vs. 药物/生活方式干预组，36.6±3.6 kg/m2 vs. 36.2±3.4 kg/m2）。
值得注意的是，研究纳入了较高比例的BMI<35 kg/m2的受试者，代谢手术组为42%，药物/生活方式干预组为34%，总人群中约为37%。
代谢手术组中位随访时间为12年（715年），药物/生活方式干预组为11年（714年）。超过94%的受试者在7~12年随访中有实验室检查及临床数据。
血糖控制指标
（1）HbA1c变化
与药物/生活方式干预组相比，代谢手术组HbA1c下降更显著（7年，-1.6% vs. -0.2%，P<0.001；12年，-1.4% vs. -0.3%，P<0.001）。
与药物/生活方式干预组相比，代谢手术组HbA1c<7%的百分占比更高（7年，54% vs. 27%，P<0.001；12年，55% vs. 29%，P=0.02）。
（2）糖尿病缓解率
与药物/生活方式干预组相比，代谢手术组糖尿病缓解率更高（7年，18.2%，vs. 6.2%，P=0.02；12年，12.7% vs. 0.0%，P<0.001)。
（3）体重变化
与药物/生活方式干预组相比，代谢手术组体重下降更显著且可持续（7年，-19.9% vs. -8.3%，P<0.001；12年，-19.3% vs. -10.8%，P<0.001)。
在第7年，代谢手术组约14.4%的受试者BMI<25 kg/m2，药物/生活方式干预组约2.7%；第12年时，代谢手术组约15.3%的受试者BMI<25 kg/m2，药物/生活方式干预组为0%。
（4）血脂
与药物/生活方式干预组相比，代谢手术组高密度脂蛋白胆固醇升高更显著，甘油三酯降低更显著，低密度脂蛋白胆固醇无组间差异。
（5）代谢手术是否使BMI<35 kg/m2患者的获益？
对于BMI<35 kg/m2患者，在HbA1c降低和减重方面，代谢手术均优于药物/生活方式干预。
（6）安全性
研究对不良事件进行了全面的分析，包括死亡、心血管不良事件、胃肠道、肾功能、眼底、输血情况、营养情况等。
严重不良事件方面，药物/生活方式干预组需要接受透析的事件更多，代谢手术组贫血和骨折的事件更多。
对胃肠道相关事件进行分析，代谢手术组腹痛、吞咽困难、倾倒综合征的事件更多，药物/生活方式干预组胃轻瘫的事件更多。
总结
ARMMS-T2D是目前T2D合并肥胖患者规模最大、随访时间最长的前瞻性、随机对照试验（RCT）的荟萃总结（可以认为是模拟RCT的研究）。研究结果显示代谢手术与（以传统降糖药为主的）降糖药物/生活方式干预相比，在降糖、糖尿病缓解、控制体重、改善血脂等方面都具有更大的优势。然而，代谢手术也可能增加营养不良、贫血、骨折、胃肠道症状的风险。
在T2D患者中，代谢手术治疗具有持续减重的效果；显然代谢手术带来的糖尿病缓解可能随时间效果有所减退，但仍有较好的血糖控制效果；代谢手术有其特殊的副作用；对于T2D患者的医疗决策需要个体化且平衡风险与获益；对于BMI<35 kg/m2的患者，临床医生可以考虑代谢手术治疗以改善结局。
ARMMS-T2D的7~15年随访结果揭示了代谢手术对肥胖T2D患者的长期作用，对临床工作以及进一步的研究有哪些启示？
专家点评
近些年来全球糖尿病患病率逐年上升，庞大的患者人群给社会和经济带来沉重的负担，肥胖/超重、脂肪肝等处于2型糖尿病（T2D）上游，常常合并存在。
T2D的治疗除了传统的生活方式干预和药物治疗，代谢手术也扮演了重要角色。近些年来，随着这些技术的广泛开展和进步，受众越来越多，临床数据也越来越丰富。
那么，药物/生活方式干预和代谢手术对T2D的远期预后，尤其是心血管疾病及死亡率的影响，孰优孰劣？
2012年，Sjöström等在JAMA上发表了一项来自瑞典的研究，发现肥胖成年人的代谢手术可减少心血管死亡，降低心血管事件的发生率。但该研究主要是重度肥胖人群且未随机化，没有回答治疗肥胖T2D的问题。
不过后来陆续有SLIMM-T2D、Triabetes and Triabetes-2、SOLID、CROSSROADS、IDeaLS、Stampede II等针对T2D的（以传统降糖药为主的）降糖药物及代谢手术的干预进行了随机对照研究。本届ADA年会上，John Kirwan教授、Mary-Elizabeth Patti教授和Anita Courcoula教授分享的ARMMS-T2D研究正是纳入了上述已经发表的四项研究并进行了汇总分析，回答了上面的部分问题。
ARMMS-T2D研究一共纳入了4项随机对照研究的355例T2D患者，受试者随机分为药物/生活方式干预治疗组（96例）或代谢手术治疗组（166例），除代谢手术组的HbA1c高于药物/生活方式干预组外，其余的基线指标无明显差异。代谢手术组中位随访时间为12年，药物/生活方式干预组为11年。
研究结果发现，与药物/生活方式干预组相比，代谢手术组体重下降更显著且可持续，HbA1c下降和血脂改善也更明显，糖尿病缓解率更高；亚组分析也发现，BMI<35 kg/m2者在HbA1c降低和减重方面，代谢手术也优于药物/生活方式干预。
在安全性方面，药物/生活方式干预组需要接受透析、胃轻瘫等的事件更多，代谢手术组贫血、骨折、腹痛、吞咽困难、倾倒综合征等的事件更多。
因此，该研究发现在T2D患者中，代谢手术治疗具有持续减重的效果，虽然糖尿病缓解可能随时间的推移效果有所减退，但仍可达到较好的血糖控制，而对于BMI<35 kg/m2的患者，同样可以考虑代谢手术治疗以改善结局。最后也指出，T2D患者的医疗决策需要个体化且平衡风险与获益。
这个研究是几项随机对照研究的荟萃分析，比较了代谢手术与药物/生活方式干预在糖尿病控制和临床结果方面的长期疗效、耐受性和安全性，具有较高的统计学效能。
该研究发现代谢手术对改善肥胖T2D患者的血糖、血脂等代谢指标较传统的药物/生活方式干预具有优势，其根本也是源于体重的明显下降及长期保持，这和之前的研究结果类似，ADA等学术组织也提出对于伴肥胖的T2D，减重越多，获益越多。
该研究还发现代谢手术对于非东方人BMI<35 kg/m2的人群同样有明显优势，也是这个研究的特色。如果以BMI作为肥胖诊断标准，亚洲黄种人的BMI较白种人低（平均低约2.5 kg/m2），这个结论是否完全适用于黄种人，尚需要这个种族自己的大规模临床研究数据来验证。
另外，该研究虽然是四个随机对照研究的集合，但是总样本量仍然偏小，若想要结论更具有说服力，仍需要进一步增加样本量。
肥胖除了对代谢的影响，还有对骨关节的压力性损伤以及对呼吸系统、泌尿系统和精神心理等方面的影响，因此，未来的研究除了继续增大样本量评估肥胖干预对血糖、血脂等代谢的影响，还应全面评估对身体多系统包括心理状态的影响，并增加成本/效益及风险/获益的全面分析，而且要注重主要心血管不良事件、心血管死亡及全因死亡等“硬终点”的评估。
虽然有如此大的优势，目前代谢手术的接受度并不是很高，这与手术是一项有创操作并且和术后可能出现并发症，患者接受度低有关。目前一些介入手术（如胃左动脉栓塞术）创伤小，术后不良反应少，对于减重及改善代谢等也有较好的疗效。
近些年来，很多新型降糖药物都有减重的作用，像减重效果好的某些GLP-1受体激动剂、GLP-1/GIP双受体激动剂，以及本届ADA年会重点报道的GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂，其中有些已被FDA批准为减重药物，某些药物甚至可以达到代谢手术的减重效果，并且这些药物中部分还有独立于降糖、减重外的额外心脏保护作用。
非常遗憾的是这个研究没有报告糖尿病靶器官保护及死亡等终点指标，这导致其推广的证据不充分。我们期待减重效果突出、同时有降糖以外靶器官保护的药物与代谢手术的头对头比较对肥胖T2D靶器官保护、死亡率等等结局指标影响的研究。我们也需要长期安全性、卫生经济学等证据。
参考文献：
[1]JAMA. 2012;307(1):56-65.
[2]Nature Medicine. 2020;24:485-497.
[3]Cell Metabolism.2016;23(4):591-601.