肥胖的记忆密码：解锁体重循环的新维度
肥胖的记忆密码：解锁体重循环的新维度
肥胖问题在全球范围内日益严重，给人们的生活和健康带来了重大挑战。虽然许多人成功减重，但仍面临体重反弹问题——即体重循环。近年来，科学家们通过表观遗传学的研究，揭示了体重循环背后的潜在新机制：肥胖的表观遗传记忆。这种记忆影响细胞对肥胖状态的保持，进而影响个体未来的代谢。这一研究成果为肥胖管理提供了全新的视角，有助于开发更有效的干预策略。
图 1 肥胖表观遗传记忆的机制和未来研究方向
scAT: subcutaneous adipose tissue（皮下脂肪组织）; omAT: omental adipose tissue（网膜脂肪组织）; snRNA-seq: single-cell nuclear RNA sequencing（单细胞核RNA测序）; WL: weight loss（体重减轻）; WC: weight cycling（体重循环）; ATMs: adipose tissue macrophages（脂肪组织巨噬细胞）.
表观遗传记忆是指细胞在经历特定的生理或病理状态后，通过表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰等）保留该状态的“记忆”。这种记忆能够在细胞分裂和分化过程中传递，并可能长期存在。
最近，苏黎世联邦理工学院的研究人员在《Nature》杂志上发表了一篇题为“Adult tissue retain an epigenetic memory of obesity after weight loss”的研究论文。研究团队通过单细胞RNA测序、染色质可及性分析等多种技术深入分析了成功减肥人群和模型小鼠的脂肪组织，探讨了肥胖记忆的形成与维持机制。
为了验证肥胖记忆的存在，研究人员对健康人以及通过减肥手术BMI下降至少25%的患者，在手术前和手术后两年的皮下及网膜脂肪组织进行了单细胞核RNA测序。分析显示，肥胖过程中脂肪细胞、脂肪祖细胞和内皮细胞的转录调控变化最为显著。减重后，脂肪细胞中保留下调的差异表达基因，包括代谢基因如IGF1、LPIN1等，提示相关代谢和功能通路持续下调，而纤维化与凋亡通路持续上调。这表明肥胖患者脂肪组织细胞存在转录记忆，构成肥胖记忆的分子基础。
在小鼠模型中，研究人员也发现了与人体一致的转录记忆现象。研究人员结合CUT&Tag和ATAC-seq技术分析脂肪细胞染色质可及性和组蛋白修饰状态，并通过MOFA等工具整合多组学数据。结果表明，减肥后脂肪细胞的表观基因组未完全恢复正常，许多启动子和增强子保持减肥前的激活或抑制状态，与炎症和细胞外基质重塑相关基因表达上调和脂肪细胞功能降低相关。染色质可及性的区域的保留和组蛋白修饰的持续存在揭示了表观遗传记忆的稳定性，且通过小鼠模型追踪发现，这些变化在减肥后仍然保留，提示了一种肥胖记忆的维持机制。
关于肥胖记忆对代谢的影响，研究人员从炎症和代谢途径两方面进行了探讨。在炎症方面，肥胖时浸润脂肪组织的巨噬细胞数量在减重后并未减少，仍高度表达促炎基因，这可能导致脂肪组织炎症状态的持续，从而增加代谢失调风险。在代谢途径方面，通过体内外模型模拟体重循环过程，研究者发现减重后的脂肪细胞对葡萄糖和棕榈酸摄取显著增加，但脂肪生成能力受损，从而导致脂肪合成和分解失调。体重循环小鼠体重增加速度加快，胰岛素抵抗、血糖和肝脏脂肪沉积水平明显升高，表明脂肪细胞在肥胖环境中被“预处理”后对营养过剩信号的反应更加敏感。持续的炎症反应和代谢基因高表达使脂肪细胞和肝细胞更易发生脂质积聚和代谢功能障碍。此外，炎症信号还可能通过肝脂肪轴调节脂肪组织代谢状态，导致持续代谢系统失调。
总结与展望
未来的研究可以开展以下探索：建立减重人群长期随访队列，收集不同时间点的人类脂肪组织样本，以观测肥胖记忆的持续时长；探索肝脏、肌肉等其他组织是否存在表观遗传记忆，以及这些记忆在全身代谢网络中的紧密联系；评估现有的针对体重循环人群的潜在临床管理策略是否可以改善肥胖表观遗传记忆，从而实现临床获益；开发针对表观遗传改变的开发靶向治疗药物，或开发靶向表观遗传编辑技术，从而改变脂肪细胞的记忆状态，从而恢复其正常代谢功能等。
本文原文来自The Innovation Medicine