2024 皮肤领域年终盘点：痤疮年度进展
2024 皮肤领域年终盘点：痤疮年度进展
痤疮是常见的毛囊皮脂腺单位慢性炎症性皮肤病，约90%的人曾患过痤疮。其发病机制复杂，遗传因素和环境因素导致了炎症的发生，并涉及多个环节。在2024年，痤疮领域的研究取得了重要进展，从发病机制到治疗方案都有新的突破。
发病机制
美国加州大学的George W. Agak教授团队运用单细胞RNA测序和高分辨率空间RNA测序技术，分析了6位痤疮患者的早期丘疹，并通过CellChat工具构建了健康皮肤样本的信号通路图谱。结果显示，GRN在巨噬细胞尤其是表达TREM2的巨噬细胞中通过SORT1受体发挥作用，增加促炎细胞因子和趋化因子的表达。此外，IL-13也可以通过受体相互作用在角质形成细胞中发挥作用，导致角化过度相关基因的表达失调。该研究提供了对痤疮早期阶段皮肤中细胞间通讯和基因变化的深入理解。
图片来源：Cell Commun Signal. 2024:22(1):400
痤疮丙酸杆菌在痤疮发病中的作用也备受研究者关注。复旦大学附属华山医院李巍教授团队，将痤疮、特应性皮炎患者以及健康对照组皮肤中分离出的痤疮丙酸杆菌进行了全基因组测序、转录组测序代谢组分析研究。结果显示，痤疮丙酸杆菌在正常人和患病皮肤中，存在显著的个体及生态位异质性，其基因组受水平基因转移和选择压力影响；与表皮葡萄球菌相比，痤疮丙酸杆菌缺乏大多数毒力基因；在皮脂丰富的环境中，痤疮丙酸杆菌对皮肤角质形成细胞有毒性及促炎效应。此外，在特应性皮炎患者中，痤疮丙酸杆菌的代谢组中L-肌肽丰度增加，并可缓解皮肤炎症。
近期，北京协和医学院，中国医学科学院皮肤病医院杨勇教授团队的一项研究发现，皮脂腺中的TRPV3可通过调节TLR2-NF-κB信号通路，促进炎症因子和趋化因子的释放，加剧皮脂腺炎症，若抑制此通路，则可缓解痤疮相关炎症。该研究揭示了TRPV3对TLR2的转录调控在痤疮发展中的关键作用。
韩国亚洲大学的研究团队探究了炎症小体在痤疮发病中的作用，发现在痤疮动物模型中，NLRP3炎症小体激活与NETosis相互正向调节，若抑制其中之一则能缓解痤疮炎症，若同时抑制二者则可能对于治疗痤疮更为有效。
图片来源：Cell Mol Immunol. 2024;21(5):466-478
此外，台湾国立成功大学的研究团队进行了一项动态研究，观察痤疮从从急性期、亚急性期、慢性期的变化，以探究形成痤疮瘢痕的危险因素。研究发现SPP1+巨噬细胞和POSTN+成纤维细胞在痤疮瘢痕中浸润增加，促进肉芽肿性炎症和纤维化，导致痤疮瘢痕形成。而进行皮质类固醇皮损部位注射可抑制前述两类细胞的表达，减轻炎症和纤维化。
治疗进展
2024年美国皮肤病学会（AAD）发布了寻常型痤疮管理指南，适用于9岁以上儿童以及成人痤疮。指南中对于痤疮治疗的推荐如下：
图片来源：讲者PPT
药物治疗
多种新型治疗药物的临床试验已取得结果。例如，一项美国底特律亨利福特医院为首的多中心研究，探究了首个三联制剂治疗痤疮的疗效。该三联制剂含有1.2%的磷酸克林霉素、0.15%的阿达帕林以及3.1%的过氧化苯甲酰，在III期临床试验中，受试者每日使用一次，持续使用3个月后痤疮治愈率达到50%，炎性和非炎性皮损均明显消退。该药物成为了寻常型痤疮首个经过FDA批准的固定剂量三联药物。
另有一些改良药物显示出良好的痤疮治疗效果。美国JDR皮肤病研究所牵头的一项多中心研究，通过“微囊化”技术对药物进行了改良，将活性药物分析包埋在二氧化硅软壳中，将3%过氧化苯甲酰和0.1%维A酸进行微囊化（E-BPO/T）以实现药物疗效最大化以及刺激最小化。评估E-BPO/T的III期临床试验纳入858例≥9岁的中重度痤疮患者，受试者每日使用一次，持续使用3个月后IGA评分成功率接近40%，炎性和非炎性皮损均明显消退。
2024年AAD年会上，研究者公布了小分子选择性脂肪酸合成酶抑制剂ASC40治疗痤疮的II期临床试验结果。ASC40可抑制面部皮脂生成，减少细胞因子分析和抑制Th17分化以制剂延展。该II期试验纳入180例寻常型痤疮患者，结果显示50mg每日一次口服对痤疮表现出最佳疗效，安全性良好。目前III期临床试验已启动。
复旦大学华山医院皮肤科所牵头的一项多中心III期临床试验，使用4%米诺环素外用泡沫制剂（FMX101）治疗中重度面部寻常型痤疮，成功率为8%，虽并不高但也为我们提供了一种新的治疗方法，提示将老药（米诺环素）改了剂型（口服→外用）仍具有一定疗效，且安全性和耐受性提高。
物理治疗
美国耶鲁大学皮肤病团队使用了1726nm激光治疗中重度痤疮。1726nm激光可优先特异性被皮脂吸收，靶向破坏皮脂腺，从而发挥抑制油脂分泌、缓解痤疮的作用。研究团队进行了一项前瞻性、开放性单臂临床实验，纳入104例未接受过异维A酸治疗的中重度痤疮患者，间隔3周进行1次激光治疗，累计3次，有效率达到40%，且患者表示皮肤变光滑，满意度非常高，表明1726nm激光未中重度痤疮患者提供了显著且持久的疗效。
四川大学化工学院开发了一款载丁香酚透明质酸的可溶解微针（E@P-EO-HA MNs）。动物实验和体外研究表明，E@P-EO-HA MNs可通过光热疗法来破坏皮脂腺并在近红外光照射下对深层痤疮丙酸杆菌产生抗菌活性，同时丁香酚具有抗菌和消炎作用。该功能性微创透皮给药策略为痤疮治疗提供了新的思路。
图片来源：ACS Appl MAter Interface.2024;18(17)21595-21609
其他治疗方法
意大利那不勒斯大学公卫学院的一项前瞻性研究，首次提出极低热量生酮饮食（VLCKD）可成为一种痤疮治疗手段。该研究纳入31例女性中度痤疮伴I级肥胖（BMI 30.0～34.9）患者，严格遵循45天VLCKD饮食，不接受任何痤疮治疗。VLCKD要求患者每日总能量摄入800大卡，饮食结构为高脂肪、少量蛋白质、很少碳水。该研究结果显示，受试者痤疮评分（GAGS）以及生活质量均得到显著改善，同时脂肪量、腰围、BMI等指标也显著降低。
近期一项发表于Nature Biotechnology的研究对痤疮丙酸杆菌进行基因改造，使其产生一种可显著降低皮脂水平的蛋白质NGAL。结果显示，基因改造的痤疮丙酸杆菌的效果类似于异维A酸。该产品有望作为痤疮疫苗，期待下一步临床试验结果。
痘印、痘坑治疗
痘印：美国康奈尔大学的一项临床试验结果表明，第四代维A酸曲法罗汀用于面部，每日1次，持续6个月，对痤疮后色素沉着有显著改善作用。华西医院的一项研究发现，壬二酸凝胶每日2次，对于色沉和炎症后的红斑也具有一定改善效果。
痘坑：三峡大学的一项研究利用纳米脂质体来对肉毒毒素A进行封装和透皮给药，显示其能够改善痤疮后瘢痕。
特殊人群管理
青少年痤疮
青少年痤疮患者尽量减少或避免食用奶制品、甜品和咖啡，减少敷面膜的时间和次数；谨慎使用互联网，及时寻求医生建议。
孕期痤疮
外用药物：壬二酸、克林霉素、红霉素和甲硝唑暂无致畸证据，过氧化苯甲酰、水杨酸和达帕酮的使用需要谨慎。
系统用药：妊娠期应避免使用不安全的补充剂，尤其是维生素A使用必须加强标签警示与剂量标注。
化学剥脱术：水杨酸换肤具有明显的真皮渗透性，应谨慎使用，并仅限于体表部位
防晒：物理防晒霜对孕妇来说最安全。
图片来源：讲者PPT
JAK抑制剂相关痤疮
一项发表在JAAD上的研究提示，出现JAK抑制剂相关痤疮，局部处理即可，不需停用JAK抑制剂。
人工智能（AI）
华西医院蒋献教授团队的一项AI系统开发与验证研究，纳入1501例患者，通过VISIA系统获得标准化图像，并由皮肤科医生进行评估和真实标记。结果显示，AI评估系统有望提高痤疮评估的效率和可复性。
此外，马来西亚的一项研究将AI驱动的Q-learning模型用于研究与痤疮相关的遗传标记，以实现痤疮相关的特定基因的早期识别，为进一步机制研究提供了潜在工具。
小结
2024年，在机制方面，从痤疮早期到瘢痕形成，从微生态到炎症通路，均取得了一定进展，新的一年能够取得更具突破性的进展，例如找到具体分子或靶标。在新的疗法方面，首个三联制剂以获得美国FDA批准，此外，激光治疗、极低热量生酮饮食以及痤疮疫苗等均为痤疮的治疗提供了新的可能。此外，并发症的治疗以及特殊痤疮的管理方案更为规范化，人工智能也在痤疮管理中发挥了一定作用，为患者的全方位管理提供了新的依据和工具。