药物引起的急性间质性肾炎是否需要使用激素？

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药物引起的急性间质性肾炎是否需要使用激素？

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https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20221125/content-1472674.html

药物引起的急性间质性肾炎（DI-AIN）是目前最常见的急性间质性肾炎（AIN）类型，占70%以上。其治疗方案一直存在争议，尤其是是否需要使用激素治疗。本文将从病理生理学、临床研究和专家观点等多个角度，探讨DI-AIN的激素治疗问题。

疾病背景

急性间质性肾炎（AIN）是急性肾损伤（AKI）的常见原因，占AKI肾活检中的13%-20%。药物诱发的AIN（DI-AIN）是目前最常见的病因，占比超过70%。涉及多种药物，但质子泵抑制剂（PPI）、抗生素和非甾体抗炎药是最常见的诱因，尤其是在老年人中。免疫检查点抑制剂（ICI）最近也成为一个重要原因。

DI-AIN经常隐匿地表现为血清肌酐亚急性升高，尿路异常，症状轻微，导致诊断延迟。组织病理学确认通常是必要的，组织学显示间质性水肿和以CD4+T淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞为主的细胞浸润。

DI-AIN的预后参差不齐，30%的患者发展为需要透析的AKI，40%-60%的患者发展为慢性肾病（CKD）。

正方观点：赞成使用激素治疗

病理生理学原理

DI-AIN的发病机制是由罪魁祸首药物触发的B型异质细胞介导的免疫反应，导致肾小管间质损伤。药物充当过敏原或降低免疫耐受性（如ICI），随着持续的药物暴露，急性细胞因子介导的肾损伤可迅速发展为不可逆的肾小管间质纤维化（TIF），最早可在初次损伤后7-10天，并最终导致CKD。

糖皮质激素通过多种机制阻断细胞因子的产生，包括抑制关键的促炎转录因子NF-κB。在肾小管间质炎症发作后的几天内，通过细胞因子介导的成纤维细胞激活和上皮-间质转化的促纤维化过程，导致间质胶原沉积、不可逆的肾小管萎缩和间质纤维化。糖皮质激素抑制AIN中细胞因子介导的肾小管间质炎症，特别在病程早期，可以通过减弱最初促炎途径来预防TIF。

临床研究

González等学者对61例活检证实DI-AIN的多中心回顾性研究中（大多数是由抗生素或非甾体类抗炎药引起的），在18个月时，与对照组相比，糖皮质激素组（61名患者中的52名）的血清肌酐水平较低（2.1 vs 3.7mg/dl），肾脏恢复更完全，透析依赖性较低（4% vs 44%）。治疗持续时间为8-12周，未发现明显的类固醇副作用。延迟开始使用类固醇（13天对34天）与肾脏恢复不良有关。
Prendecki等学者在一项对AIN患者进行为期2年随访的大型回顾性研究中评估了类固醇的作用（n=187；187人中有158人接受了类固醇治疗，其中48人为DI-AIN）。尽管在活检时类固醇组的eGFR低于非类固醇组（17 vs 38毫升/分钟），但类固醇组在6、12和24个月时表现出更大的eGFR改善（24个月时eGFR为43 vs 24ml/min；P=0.01），进展为终末期肾病（ESKD）的患者较少（5% vs 24%；P=0.002）。值得注意的是，DI-AIN患者在活检时的eGFR较差，但治疗后活检所有时间点的eGFR均较高，表明与非药物病因相比，DI-AIN患者的类固醇反应更好。

图示类固醇治疗的DI-AIN患者和其他原因的AIN患者在各个时间点eGFR的区别

Fernandez-Juarez等学者的一项大型回顾性多中心研究中，经活检证实的严重DI-AIN（n=182；19%需要透析）患者接受至少2周皮质类固醇激素（平均剂量为每天0.8±0.2mg/kg），随后9周逐渐减量。6个月时，41%的患者肾脏完全恢复，46%的患者肾脏部分恢复，13%的患者肾脏未恢复。延迟开始使用类固醇（>29天）与6个月时肾脏恢复不良相关。

正方总结

尽管缺乏随机对照试验的数据，但有令人信服的证据支持早期使用糖皮质激素治疗DI-AIN患者（最好在诊断后7-10天内）。这包括患有严重AKI但组织病理学上没有严重TIF的患者。及时治疗可以使肾脏恢复更快、更完全，并降低残留CKD的风险。在停药可能有害的情况下（如挽救生命的抗生素或ICI），糖皮质激素治疗和药物再挑战可能是唯一的选择。一个短期的高剂量类固醇疗程（2-3周），接下来的6-8周内逐渐减量是一种合理的方法。那些对类固醇有良好反应的DI-AIN患者可能会在4周内出现反应，而超过6-8周的治疗可能会增加不良反应，而额外获益微乎其微。对于ICI引起的AIN可能需要更长时间的治疗（3-6个月）和更慢的减量。尽管静脉内脉冲类固醇可用于严重的AKI，但静脉内方案似乎并不优于大剂量口服类固醇。应考虑个体患者的年龄、虚弱程度、合并症以及糖皮质激素治疗的总体风险与获益等因素综合考虑。

反方观点：反对使用激素治疗

研究现状

关于DI-AIN致病机制的基础和实验研究很少，只有少数受试者会产生B型细胞介导的免疫反应，参与募集渗入肾间质的不同细胞群的潜在机制在很大程度上是未知的。对文献进行系统回顾，截止至2017年11月的研究，没有随机试验和八项回顾性研究比较皮质类固醇治疗与非皮质类固醇治疗DI-AIN，无法对这些研究进行荟萃分析，因为它们具有相当大的异质性和低质量证据，总共只包括430名患者：300名接受皮质类固醇治疗，130名接受其他定义不明确的治疗。

自2017年11月后，其他研究增加了295名患者，其中274名接受了皮质类固醇。其中一项是迄今为止发表的唯一一项前瞻性随机研究，但仅比较了两种皮质类固醇治疗形式，没有未治疗的对照组。现有的指导DI-AIN中皮质类固醇使用的文献缺乏缺乏前瞻性患者招募，未治疗的对照组和患者随机化。这些设计缺陷会影响所有报告结果的准确性，包括所研究治疗的任何危害，这是确定任何治疗已证实效用的重要因素。尽管与其他肾脏疾病（如移植和其他免疫抑制方案）相比，用于治疗DI-AIN皮质类固醇的总暴露量较低，但危害的证据质量比益处的证据质量更有限。正如IgA肾病类固醇治疗评估全球研究的结果所示，长期使用和广泛接受的皮质类固醇剂量对肾脏疾病的危害只有在经过强有力的研究后才会被发现。随机研究的一个特点是对感兴趣的治疗之外的其他护理要素进行标准化。这对DI-AIN提出极大挑战，因为进行肾活检的意愿及其确认诊断的时间可能存在很大差异。同样在任何治疗组中，对于皮质类固醇的时间、剂量和持续时间，医生的平衡可能存在差异，这将对研究方案设计构成挑战。

反方总结

目前DI-AIN机制仍不明确缺乏高质量的随机对照试验。皮质类固醇治疗药物诱发的急性间质性肾炎（DI-AIN）是一个越来越重要的临床话题，因为这种急性肾病病因的发生率越来越高。目前对于皮质类固醇治疗的研究大多为回顾性的，具有局限性。目前公认的一个观点是皮质类固醇给药的延迟对于确定其有利效果或调节其失败至关重要。因此及时诊断DI-AIN对于治疗及其关键，加强了医生对疾病的更高认识、更精确的诊断标准和经过验证的无创生物标志物的需要，特别是在不能进行肾活检的患者。然而目前仍缺乏非创伤的诊断生物学标志物。缺乏关于皮质类固醇治疗DI-AIN副作用的数据，确定能够在DI-AIN中产生有益效果的最短和最低剂量的皮质类固醇应该是该疾病未来对照研究设计中探索的主要目标之一。因此目前关于在DI-AIN中使用皮质类固醇最重要的需求：1. 精心设计的RCT或大型观察性研究，提供关于这种治疗结果的高质量证据、最有效和安全的皮质类固醇治疗方案的定义。2. 寻找可以替代或补充肾活检诊断疾病，并帮助实施早期治疗的非侵入性生物标志物。