NRN综述|IgA肾病的发病机制及其治疗启示
NRN综述|IgA肾病的发病机制及其治疗启示
IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是导致肾衰竭的重要原因。近年来，对IgAN发病机制的研究取得了重要进展，为开发新的治疗方法提供了依据。本文将探讨IgAN的发病机制及其治疗启示。
IgA肾病的发病机制：“多重打击”假说
目前对IgAN发病机制的理解支持“多次打击”假说，即每次打击都是临床上明显的IgAN发生所必需的。
核心发现：
铰链区O-聚糖侧链缺乏半乳糖残基的IgA1循环水平升高（通常称为半乳糖缺陷型IgA1 (Gd-IgA1)），这是IgAN的一个核心发现，已在全球多个独立队列中得到重复（打击 1）。
Gd-IgA1水平升高与识别铰链区O-聚糖的IgA和IgG抗体的存在相关 (打击 2)。
Gd-IgA1的自我聚集、Gd-IgA1与一系列血清蛋白以及Gd-IgA1反应性IgA和IgG抗体的结合，导致循环中含有Gd-IgA1的免疫复合物的形成（打击 3）。
这些复合物到达肾脏，在那里它们有系膜沉积的倾向。Gd-IgA1的免疫复合物沉积导致系膜细胞激活、增殖以及促炎和促纤维化细胞因子的释放（Hit 4）。
IgA分子形式的作用
在人类和高等灵长类动物中，IgA以两种亚型存在——IgA1和IgA2——其不同之处在于存在仅在IgA1中发现的延伸铰链区。IgA1和IgA2均可形成单体(mIgA)或聚合物(pIgA)。大多数IgA是在粘膜相关淋巴组织(MALT)内产生的，该组织由负责抗原采样和诱导IgA产生的免疫细胞组成，存在于粘膜组织中，包括胃肠道、呼吸道和泌尿道。
IgA1铰链区O-糖基化
IgA1铰链区位于α重链第一恒定区和第二恒定区之间，包含18个氨基酸。与其他O-糖基化蛋白一样，铰链区通过将O-聚糖侧链酶促添加至苏氨酸和/或丝氨酸，进行连续O-糖基化作为翻译后修饰残留物。O-糖基化被认为可以阻止微生物IgA1蛋白酶进入蛋白水解敏感的IgA1铰链区。
致病性Gd-IgA1的来源
关于IgAN中涉及的致病性Gd-IgA1的起源存在长期争论。一种假设表明它起源于粘膜，而第二种不一定相互排斥的假设表明它是由位于中心部位（例如骨髓）的粘膜衍生细胞产生的。
IgAN中的免疫复合物的形成
循环中的Gd-IgA1存在于血清中，主要存在于高分子量免疫复合物中。对这些复合物的研究表明，IgAN患者的IgG和IgA抗体水平升高，这些抗体可识别并结合铰链区中因缺乏半乳糖而暴露的GalNAc残基。
IgAN中的系膜IgA沉积
IgA的肾小球沉积及其随后的清除是动态过程。早期研究表明，沉积的免疫复合物主要由含有J链的IgA1组成，含有少量IgA2。对从系膜沉积物中洗脱的IgA进行的研究，最初使用凝集素结合测定，然后进行质谱分析，证实这些免疫复合物沉积物富含聚合Gd-IgA1。
IgAN中的补体激活
与其他肾小球疾病类似，补体激活被认为在IgAN肾小球炎症和损伤的驱动中发挥着重要作用。在>90%的IgAN病例中观察到补体成分C3与IgA共沉积，并且其缺失与更良性的病程相关。经常观察到肾小球膜攻击复合物的沉积，这表明肾内补体激活；它的存在与进行性IgAN有关。
IgAN发展中遗传和表观遗传因素
近年来，全基因组关联研究（GWAS）已成为了解复杂性状遗传基础的强大“无假设”工具。主要在欧洲和东亚队列中的几个GWAS确定了30个独立的全基因组IgAN显着风险位点。这些GWAS研究结果被纳入全基因组多基因风险评分(GPS)，该评分与诊断时的年龄呈负相关，并且与较高的终生肾衰竭风险显着相关。
IgAN中的生物标志物
仍然缺乏经过验证的非侵入性生物标志物来帮助确定IgAN的诊断、疾病进展的风险、最佳治疗选择和对治疗的可能反应。蛋白尿、eGFR和血压在临床实践中用于对进展风险进行分层，但这些临床参数的变化通常只有在发生相当大且通常不可逆转的肾脏损害后才能检测到。
IgAN的关键治疗靶点
根据2021年肾脏病：改善全球成果指南，IgAN的一线治疗基于优化的支持医疗照护，包括最大限度地阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统。认识到当时缺乏安全有效的治疗方法，建议任何仍处于疾病进展高风险的患者（即蛋白尿水平持续较高>0.5-1克/天的患者），尽管优化了支持治疗管理，应有机会参加临床试验。
未来方向
目前，多种药物正处于IgAN开发的后期阶段，其中几种药物可能很快就会获得监管部门的批准。确定哪种药物适合个体在疾病的特定时间点需要仔细分析新出现的数据，并开发可靠的非侵入性生物标志物来评估通过靶向粘膜免疫系统、细胞因子APRIL和BAFF或CD38浆细胞产生致源性IgA，与快速抑制肾小球炎症的疗法（例如，通过补体抑制）相结合，正在成为令人兴奋的治疗方法。
结论
过去几十年来，我们对IgAN潜在发病机制的认识取得了一些进展。分子技术的发展应有助于回答悬而未决的问题，包括IgAN中Gd-IgA1的来源以及决定个体间观察到的疾病过程异质性的潜在致病机制。利用学术中心与行业之间在生物样本库和未来分析方面的协作，将对这些研究至关重要，这可能有助于未来细化IgA肾病的诊断标准，同时推动生物标志物的发现和特异性治疗的开发。