肾脑对话：SGLT2与全身血压调节的关系
肾脑对话：SGLT2与全身血压调节的关系
SGLT2抑制剂在临床上被广泛用于糖尿病治疗，但其降压作用机制尚不完全清楚。本文综述了SGLT2在肾脏和中枢神经系统中的作用及其与血压调节的关系，为深入理解SGLT2抑制剂的作用机制提供了新的视角。
SGLT2的发现与分布
在20世纪60年代之前，科学家们已经了解到葡萄糖可以通过主动运输穿过小肠的刷状缘。直到1960年，鲍勃·克雷恩（Bob Crane）提出了一个主动运输模型。Crane认为，主动运输所需的能量取决于钠钾泵，这是一种在细胞膜中发现的蛋白质。钠钾泵通过产生钠离子梯度来工作，而SGLT则从该梯度中获取能量以进行主动传输过程。
SGLT通过细胞膜传递葡萄糖和钠，这一过程有助于调节血糖水平。后来的研究表明，存在高亲和力和低亲和力转运蛋白。化学计量学显示，高亲和力转运蛋白的钠糖比为1比1，而低亲和力转运蛋白的钠糖比为2比1。这种亲和力的差异将SGLT分为SGLT1和SGLT2。
SGLT2主要存在于肾单位的近曲小管。肾单位的S1和S2节段表达SGLT2。其受体位于近端小管的上皮细胞，而GLUT2位于基底外侧表面。SGLT2负责从滤液中重新吸收葡萄糖，占滤液重吸收葡萄糖的90%以上。
SGLT2与糖尿病
糖尿病是一种慢性代谢疾病，由于胰岛素缺乏或胰岛素抵抗而导致高血糖水平。胰岛素是由胰腺β细胞产生的肽激素，当食物被消耗时，它被分解成更小的分子，包括葡萄糖。葡萄糖是神经系统的重要能量来源，产生大分子，并执行各种代谢过程。胰岛素与细胞膜上的胰岛素受体结合，然后触发葡萄糖转运蛋白的激活，使葡萄糖进入细胞并发挥其功能。
SGLT2抑制剂通过抑制肾单位近端小管中的葡萄糖吸收而引起糖尿。当引入针对SGLT2的抑制剂时，SGLT1介导的转运作为补偿措施而增加。尽管如此，抑制SGLT2可减轻高血糖并增加尿糖。研究表明，SGLT2抑制剂除了降低血糖外，还可以降低糖尿病高血压患者的血压。血压下降的机制尚不完全清楚，但渗透和利尿钠可能会降低循环血浆容量，最终导致血压下降。
SGLT2抑制剂对血压的影响
高血压是一种极其普遍的公共卫生状况，影响三分之一到几乎三分之一，在包括美国、日本、阿根廷、巴拉圭、乌拉圭、加拿大和德国在内的许多国家，一半的成年人。研究表明，由于涉及个体遗传组成和环境影响的因素的相互作用，个体发展为高血压。高血压患者可以通过增加体力活动和改变饮食需求来成功降低血压。虽然鼓励改变生活方式，但有些人会依赖降压药物，其中许多通过利用身体的自然途径来调节高血压。
研究表明，SGLT2抑制剂对血压有继发影响。研究发现，SGLT2抑制剂可以使高血压患者受益，无论糖尿病状态如何。人体研究还表明，SGLT2抑制剂对非糖尿病患者有积极作用。系统评价和荟萃分析显示，与未服用SGLT2抑制剂的患者相比，服用SGLT2抑制剂的无糖尿病患者的体重，收缩压和空腹血糖均有统计学意义的降低。
中枢神经系统中的SGLT2
Chiba等人发现SGLT2通常在人和大鼠大脑中表达。这是使用免疫组织化学对人脑和C3H/He小鼠大脑进行尸检的。结果显示脉络丛细胞对SGLT2/SLC5A2的表达呈阳性。大脑中SGLT2的存在突出了其肾脏以外的功能。
SGLT2在大脑中的分布从前脑（端脑和间脑）延伸到中脑和脑干。Oshima 等人在延髓头端腹外侧（RVLM）内显示SGLT2和SGLT1。脑干中的RVLM通过激发交感神经活动触发神经源性高血压。这项研究的目的是确定延髓棘神经元是否为交感神经系统的节前神经元提供信息，对SGLT2和SGLT1抑制剂产生反应，从而通过减弱交感神经系统的活动来缓解高血压。
研究还表明，SGLT2受体存在于大脑中，特别是在孤束核（nTS）中。nTS位于延髓中，它是人体心肺传入输入的第一个突触站。它接收来自化学感受器，压力感受器和心肺感受器的信号。如果nTS接收到血压过高或过低的信号，它会向大脑的其他区域发送信号，导致心率和血管宽度的变化，以帮助身体调节最佳血压。
结论
SGLT2抑制剂的出现表明，SGLT2不仅可以调节血糖水平，还可以通过渗透性利尿，利尿钠和交感神经系统调节等假定机制影响血压。血压调节可用于解决高血压患病率急剧上升的人群中的高血压问题。鉴于SGLT2在nTS中的存在，nTS调节心肺功能，它的这种双重作用部分令人着迷。nTS可能受SGLT2表达的影响。目前的实验表明，SGLT2的表达具有神经保护作用。必须进行进一步的研究，以了解与血压正常的个体相比，nTS中SGLT2的表现如何在高血压中发生特异性变化。此外，必须研究SGLT2在nTS中影响血压的机制。有了这些信息，研究人员可以通过SGLT2抑制剂直接靶向nTS来寻求降低血压的治疗方法。