TROP2靶点的作用机制与主要在研药物
TROP2靶点的作用机制与主要在研药物
TROP2（Trophoblast Cell-surface Antigen 2）是一种广泛表达的糖蛋白和上皮细胞粘附分子（EpCAM）家族成员。研究表明，TROP2在人体健康组织中有不同水平的表达，在乳腺、肾脏以及胰脏的上皮组织有较高表达，并在肿瘤中表达水平显著升高，与乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、宫颈癌等疾病的发生和发展及预后密切相关。
TROP2（Trophoblast Cell-surface Antigen 2），中文名为人滋养层细胞表面抗原2，是一种广泛表达的糖蛋白和上皮细胞粘附分子（EpCAM）家族成员。研究表明，TROP2在人体健康组织中有不同水平的表达，在乳腺、肾脏以及胰脏的上皮组织有较高表达，并在肿瘤中表达水平显著升高，与乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、宫颈癌等疾病的发生和发展及预后密切相关。TROP2因在多种实体瘤中高表达而成为泛癌靶点，是抗癌药物开发的潜力靶点之一。
TROP2为I型跨膜蛋白，由N-端胞外域、单向跨膜结构域和胞内结构域组合而成固定于胞膜。胞内域第303位的丝氨酸残基，可被PKC磷酸化而激活下游信号通路。
TROP2 作用机制
TROP2是一种肿瘤相关抗原（TAA），其过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。TROP2与多种细胞信号通路有关，包括钙离子信号通路、MAPK/ERK、PARP1、PI3K/AKT、BAX/BCL2、JAK/STAT、NF-κB等。并通过调节Bax/BCL-2、CyclinD1、CyclinE、CDK2、CDK4、p27和E-cadherin等分子的表达，而调节细胞周期进程，介导细胞凋亡，促进肿瘤细胞的生长、增殖、迁移。
TROP2相关信号通路
TROP2通过Ca2+信号通路，调节细胞周期。TROP2胞内域S303发生磷酸化，PIP2进一步水解为IP3和DAG，IP3通过内质网释放Ca2+，刺激MAPK信号通路，促进AP-1的活化。AP-1在癌变过程起重要作用，诱导血管生成、促进细胞凋亡、加速细胞周期、促进细胞侵袭，并可引起EMT促进细胞增值。
TROP2促进肿瘤侵袭和转移。TROP2可富集细胞膜上的RACK1，减少纤连蛋白与整合素β-1之间的结合。TROP2通过整合素β-1-RACK1-Src/FAK信号传递轴，降低肿瘤细胞粘附并促进转移。
TROP2胞内水解为ECD（胞外结构域）和ICD（胞内结构域）。ICD与β-catenin参与Wnt信号通路级联反应，促进原癌基因的转录及细胞增殖。
TROP2 靶点主要在研药物
靶向TROP2的在研药物种类有单抗ADC、双抗、Fab抗体、CAR-T及CAR-NK等，其中ADC药物药物进展较快。药物适应症有三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞癌和多种实体瘤。如下表整理出部分已上市及进入临床阶段的药物。
在研药物
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