Nat Commun最新研究：揭示vCA1选择性调节焦虑和恐惧行为的微环路
Nat Commun最新研究：揭示vCA1选择性调节焦虑和恐惧行为的微环路
瑞士伯尔尼大学研究团队在《Nature Communications》上发表最新研究，揭示了腹侧海马体（vCA1）中不同抑制性神经元亚群在调节焦虑和恐惧行为中的作用。研究通过体内钙成像和光遗传学等技术，发现VIP和Sst中间神经元形成一个微环路，在恐惧时解除锥体神经元亚群的抑制，而PV中间神经元则调节焦虑。这一发现为理解焦虑和恐惧的神经机制提供了新的视角。
焦虑和恐惧反映了消极的情绪状态，触发不同的防御行为，以使动物在危险环境中的生存。焦虑是由潜在的和预期的威胁引起的，而恐惧是由更具体和严重的威胁引起的。多个大脑区域参与检测和评估威胁刺激，随后触发焦虑或恐惧行为的表达。在这些区域中，杏仁核、腹侧海马体和内侧前额叶皮层在威胁评估、焦虑加工和恐惧编码中起着关键作用，它们通过多种平行的远程投射建立了强大的相互联系，强调了情绪加工的复杂性。
不同的vCA1锥体神经元亚群代表焦虑和恐惧
为了探索vCA1区域如何编码焦虑和恐惧相关行为，研究者使用Ca2+指示器GCaMP6f来成像单个vCA1锥体神经元中的Ca2+信号。小鼠最初接受焦虑诱导任务，特别是高架迷宫(EPM)和强迫焦虑转移任务(FAST)。FAST，类似于EPM，利用对开放空间和高度的先天焦虑，但是与EPM相反，它迫使小鼠在多次试验中面对一个焦虑的环境，同时与一个安全的封闭环境交替。
在FAST上，小鼠表现出焦虑样行为。vCA1锥体神经元的一个亚群，占整个vCA1锥体神经元群的37.7%，在焦虑诱导试验中始终表现出增强的活性。这些数据表明，在不同的焦虑行为范式中，焦虑相关神经元在致焦虑条件下普遍募集，而vCA1焦虑神经元的任务特异性募集也被观察到。vCA1锥体神经元的活性是不同焦虑任务所必需的。为了实现这一点，研究者使用了eNpHR3.0介导的vCA1锥体神经元的光遗传抑制。这种干预措施增加了小鼠在FAST平台外探头的时间，并增加了对EPM开放臂的探索。总的来说，这些发现证实了vCA1锥体神经元参与焦虑相关行为。
抑制vCA1 SST中间神经元是恐惧学习的必要条件
为了深入研究vCA1锥体神经元在焦虑和恐惧相关行为中所观察到的功能分化的神经元环路机制，研究者将重点转向了不同的vCA1 gaba能中间神经元，它们为锥体神经元的特定亚细胞区域提供抑制输入。在FAST期间，只有一小部分SST中间神经元对焦虑有反应(22.8%)，而研究者观察到相当比例的SST中间神经元(62.9%)在EPM中心区域被激活。光遗传激活SST中间神经元对FAST期间的焦虑行为和锥体神经元活性没有影响，而通过抑制vCA1锥体神经元的活性，增加了EPM上的开放臂探索。综上所述，这表明vCA1 SST中间神经元在小鼠被迫暴露于诱导焦虑的情境(例如FAST)时，在调节焦虑方面没有发挥重要作用。然而，正如在EPM任务中观察到的那样，vCA1 SST中间神经元积极参与依赖于决策的焦虑相关过程。
vCA1 VIP中间神经元的激活去抑制锥体神经元并介导恐惧学习
在痕迹型条件恐惧行为过程中，哪些突触前输入可能介导CS+相关的SST中间神经元抑制?为了解决这个问题，研究者从vCA1 SST中间神经元进行了单突触逆行狂犬病追踪，并量化了其他两个主要中间神经元亚类的突触前输入，即血管活性肠肽(VIP)和小白蛋白(PV)中间神经元。研究显示，近9%的突触前输入来自SST中间神经元的vCA1 VIP中间神经元，这一比例明显高于vCA1 PV中间神经元(3.2%)。剩余的突触前输入主要来自局部vCA1锥体神经元。
接下来，研究者研究了不同行为范式下VIP中间神经元的活动。只有小部分VIP中间神经元在FAST中被激活(9%)。VIP中间神经元在FAST或EPM期间未产生vCA1锥体神经元活动或行为的任何明显变化。综上所述，这些结果表明vCA1 VIP中间神经元对焦虑相关行为并不重要。
然而，在追踪恐惧条件反射过程中，相当比例的VIP中间神经元(41.9%)与第1个CS+相比，第5个CS+表现出更高的活性，表明条件提示与厌恶刺激之间存在可塑性机制。此外，在线索恐惧记忆提取过程中，更高比例(57.6%)的VIP中间神经元被激活到CS+，进一步证明VIP中间神经元积极参与了痕迹型条件恐惧行为。
vCA1 PV中间神经元参与焦虑
在FAST和EPM中，PV中间神经元被强烈激活。光遗传学抑制PV中间神经元增加了小鼠的焦虑，这可以从FAST平台上较短的探出头时间和较少的EPM开放臂的探索中看出。在光遗传抑制PV中间神经元时，焦虑的增强与vCA1锥体神经元的去抑制有关。与焦虑相比，大多数PV中间神经元在追踪恐惧学习和检索过程中对CS+没有反应。对PV中间神经元对FAST和线索恐惧记忆检索反应的重叠分析表明，PV中间神经元主要在焦虑-而不是恐惧相关行为时被激活。鉴于PV中间神经元很少对CS+有反应，但对US确实有明显的反应，研究者通过在US演示期间光遗传学抑制PV中间神经元的活性，研究了它们在痕迹型条件恐惧行为中的作用。引人注目的是，PV中间神经元的抑制并不影响痕迹型条件恐惧行为的学习和检索，因为锥体神经元在痕迹型条件恐惧行为学习过程中继续表现出CS+相关的可塑性变化。
综上所述，这些结果表明，vCA1 PV中间神经元主要调节vCA1锥体神经元的活动来调节焦虑，而不影响痕迹型条件恐惧行为。
总结
在情绪研究中，焦虑和恐惧一直是相互关联的，共享重叠的大脑结构和神经环路。然而，最近的研究揭示了源自腹侧海马体的平行远程投射通路，揭示了它们在焦虑和恐惧中的独特作用。然而，控制投射特定活动模式出现的机制，以调解不同的负面情绪仍然是难以捉摸的。在这里，研究者展示了腹侧海马体局部gaba能抑制微环路的分工，协调锥体神经元亚群的活动来塑造小鼠的焦虑和恐惧行为。这些发现提供了一个全面的洞察不同的抑制微环路是如何动态参与编码不同的情绪状态。
利用体内纵向Ca2+成像和光遗传学操作vCA1锥体神经元和gaba能中间神经元亚类，研究者发现了焦虑和恐惧相关行为中抑制微环路的分工。VIP和Sst中间神经元形成一个微环路，在恐惧时解除锥体神经元亚群的抑制(“vCA1恐惧微环路”)，而PV中间神经元针对锥体神经元的不同亚群调节焦虑(“vCA1焦虑微环路”)。
研究者的发现揭示了vCA1内部复杂的神经元微环路，它是处理两种截然不同的负面情绪的基础:焦虑和恐惧。vCA1区域作为中枢中枢，通过整合来自与情绪相关的遥远大脑区域的信号，并利用不同的gaba能中间神经元和投射神经元的活动，协调对焦虑和恐惧相关行为的反应。这种复杂而动态的环路组织使动物能够迅速评估和应对各种威胁，促进学习过程，比如在恐惧条件反射的情况下，或者在焦虑中观察到的先天行为的执行。这种适应性被证明是必不可少的，特别是当威胁表现出接近程度、强度或发生概率的变化时。研究者的发现为海马体中功能失调的抑制性微环路如何导致与焦虑和恐惧相关的疾病提供了见解。
本文原文来自腾讯新闻