肺炎克雷伯杆菌的治疗全总结
肺炎克雷伯杆菌的治疗全总结
肺炎克雷伯杆菌（Klebsiella pneumoniae，KP，简称肺克）是属肠杆菌科克雷伯菌属的一种重要致病菌。克雷伯菌是机会性致病菌，通常在人类体表、鼻咽部及肠道等处定植，其中肠道是该菌属细菌定植的常见部位，一般不会引起任何症状性疾病，当宿主免疫无法控制病原体生长时定植菌可能会引起感染。
克雷伯菌属（Kebsiella）有9个种，分别为：肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、解鸟氨酸克雷伯菌、植生克雷伯菌、土生克雷伯菌、肉芽肿克雷伯菌、新加坡克雷伯菌、运动克雷伯菌和 K.variicola 。2001 年以后原来属于克雷伯菌属的解鸟氨酸克雷伯菌、植生克雷伯菌和土生克雷伯菌被划出，归为拉乌尔属(Raoultella)，分别命名为解鸟氨酸拉乌尔菌、植生拉乌尔菌和土生拉乌尔菌。
肺炎克雷伯菌分为肺炎亚种、臭鼻亚种、鼻硬结亚种三个亚种，（DNA杂交证明，臭鼻克雷伯氏菌和硬鼻结克雷伯氏菌不是独立的种，而是肺炎克雷伯氏菌的生化惰性菌种，在《伯杰氏鉴定细菌学手册》第9版中称这两种细菌为肺炎克雷伯氏菌的亚种。）其中肺炎亚种最为常见，又称为Friedlander杆菌 。肺炎克雷伯菌在临床标本中较常见，其所致疾病在克雷伯菌属中高居首位，当机体免疫力降低或长期大量使用广谱抗菌药物导致菌群失调时可引起感染，能够引起社区和医院获得性肺炎及败血症、脑膜炎、腹膜炎、细菌性组织脓肿等多种感染。
根据我国全国细菌耐药监测网数据显示，在革兰氏阴性菌所致感染中，肺炎克雷伯菌是继大肠埃希菌之后的第二大病原体，提示肺炎克雷伯菌在临床感染中的普遍性和重要性。
流行病学
经过演变，KP逐渐进化并形成了2个不同的克隆组，即根据KP的毒力特点将其分为普通型KP（即所谓经典肺克）和高毒力KP（hypervirulent KP，hvKP）。
经典肺炎克雷伯杆菌呈世界分布，是革兰氏阴性杆菌肺炎的重要致病菌，在社区获得性肺炎中为18%~64%，医院内感染所致肺炎中为30%。大多数克雷伯杆菌所致下呼吸道感染发生年龄在40岁以上，其中男性占大多数比例，与种族、地理位置、季节改变无关。社区获得性肺炎克雷伯杆菌肺炎在过度疲劳的中年人及酗酒的老年人中常见；医院内感染则主要为成年人或儿童，婴儿多见，常为新生儿重症监护病房及免疫力低下的住院患者。
高毒力肺炎克雷伯杆菌最早于 1986 年以个案形式报道，与经典肺克不同，种族和地域与高毒力肺克的定植和感染密切相关，亚裔、太平洋岛民以及拉丁裔是高毒力肺克感染的好发人群。相比之下，男性比女性更易发生高毒力肺克感染，且合并眼内炎的比例更高。30 d内应用氨苄西林或质子泵抑制剂的患者，发生高毒力肺克隐源性肝脓肿的风险增加。糖尿病是包括社区化脓性肝脓肿在内的多种感染性疾病的重要基础疾病，高糖环境导致机体免疫力受损，同时增强了高毒力肺克合成荚膜多糖的能力。高毒力肺克致病力较强，更易引起肝脓肿、血源性肺脓肿或脑脓肿等，其致残及致死率更高。
临床表现
克雷伯菌感染主要发生在免疫功能低下、有基础疾病人群，可以引起肺部感染、泌尿系感染、神经系统感染。
1、肺部感染：患者会出现呼吸系统症状，寒战、高热、呼吸困难、发绀、咳脓痰，严重时为砖红色胶冻样痰（砖红色胶冻样痰是由血液和黏液混合形成的，其中血液来源于肺泡出血，而黏液则由炎症引起的呼吸道分泌物组成。这种痰液通常无臭或略带腥味，且质地较为黏稠）。肺部CT可见大叶实变，小叶浸润和脓肿，肺部炎症进展快，常合并感染性休克以及多脏器衰竭。
2、泌尿系感染：患者感染克雷伯菌，多有前列腺肥大、尿道狭窄等疾病，有保留导尿和尿路冲洗病史，可能出现尿频、尿急、尿不尽等。
3、神经系统感染：患者出现克雷伯菌感染，可以出现寒战、高热、头痛、意识不清，脑脊液出现化脓性改变。
高毒力肺炎克雷伯杆菌典型表现是社区获得性化脓性肝脓肿，肺克导致脾脓肿，高毒力肺克所致的菌血症性社区获得性肺炎（CAP），容易引发血源性肺脓肿，该类肺炎的临床表现较重，病死率高。菌血症累及脉络膜所致内源性眼内炎，导致永久性视力损伤。高毒力肺克导致的脑脓肿、硬膜下脓肿以及硬膜外脓肿也时有发生，高毒力肺克导致的神经系统后遗症常不可逆。高毒力肺克可通过血流播散至肾脏、肾周以及前列腺等部位感染；坏死性筋膜炎、骨骼肌肉及软组织感染，包括髂窝脓肿、骨髓炎、化脓性关节炎、关节盘炎、脊椎旁脓肿等也可能发生。高毒力肺克引起的严重的感染有必要通过SOFA评分评估是否存在脏器功能障碍。
诊断
KP感染的诊断依赖病原学检查，从痰液培养、脓肿的穿刺液、血液等标本培养出KP，考虑诊断为KP感染，但要注意区分定植菌还是感染菌。影像学检查可辅助诊断，胸部 CT能更清晰地显示肺部病变的细节，包括实变、空洞、支气管充气征等。
（注：以下图片来源于公众号：丁香园呼吸时间。仅互相学习，侵权联系删除。）
影像上注意 3 点：
1.肺泡性肺炎的影像表现：腺泡结节、占据一个肺叶;
2.痰液黏稠的影像表现：实变内无支气管通气征、腺泡结节在下后侧、叶裂膨隆；
3.有空洞及液气平面。
（注：以下病例及图片来源于公众号：东南大学附属中大医院放射科。仅互相学习，侵权联系删除。）
区分定植与感染
肺炎克雷伯菌在人宿主中有两个主要的定植部位：上呼吸道和肠道。在医院环境中，鼻咽部定植率升高至 19%，胃肠道中可高达 77%，因此胃肠道定植微生物群是医院性肺炎克雷伯菌感染的主要来源，从定植到感染，主要由于潜在疾病或免疫调节障碍引起宿主防御受损。区分如下：
1.血液是无菌环境，因此血培养阳性则提示感染；呼吸道、尿道、消化道相对有菌，可能是定植菌；
结合患者临床症状、体征、实验室检查、影像学检查。如患者表现为发热、咳嗽、咳痰且血白血胞升高、影像学上有肺炎表现则说明肺炎克雷伯菌呼吸道感染而非定植；
患者如基础合并有 COPD、糖尿病、心脏疾病、器官移植或近期有激素或抗生素用药史，如肺炎克雷伯培养阳性仍考虑感染可能。
总之肺炎克雷伯感染大部分来自自身定植菌易位，结合临床表现和病原学结果可鉴别感染还是定植。
耐药机制
临床耐药的肺炎克雷伯菌（CRKP）引起的医院感染率呈逐年上升趋势，耐药机制主要包括产酶、膜孔蛋白缺失、外排泵作用及细菌靶位改变等。
经典肺克可产生产超广谱 β-内酰胺酶（ESBLs）、碳青霉烯酶和 AmpC 类酶引起耐药。高毒力肺克除对氨苄西林天然耐药，对多种抗生素均保持较高的敏感性，对三代头孢菌素类的敏感性在 90% 以上，对碳青霉烯类及氨基糖苷类敏感性为 100%，高毒力肺克产 ESBLs 的比例仅为 9.09%，这种现象可能是因为HvKP很难获得耐药相关的质粒或毒力基因与耐药基因不兼容有关，但要警惕泛耐药或全耐药高毒力肺克的出现。
治疗原则
一旦诊断为肺炎克雷伯杆菌感染，通常根据药敏试验结果来制定抗生素治疗方案。选择的抗菌药物要根据抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）的原理，和患者的特殊病理生理改变，制定充分的抗感染治疗方案。组织脓肿患者可能需要进行引流。克雷伯杆菌性眼内炎患者除了接受全身性抗生素治疗外，还应接受玻璃体内抗生素治疗及玻璃体切割术。
治疗
1.对肺炎克雷伯菌感染有效的抗菌药物（经验性抗感染治疗）
不同部位肺炎克雷伯菌感染经验性治疗
碳青霉烯类建议用于疑似产ESBL的感染；氨基糖苷类仅考虑用于联合治疗方案。
2.常见耐药肺炎克雷伯菌感染后抗菌药物选择
(1)产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）
对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌的检出率亦呈现逐年上升趋势，它通过水解青霉素、广谱及超广谱头孢菌素及单环β-内酰胺类药物的β-内酰胺酶，导致此类抗菌药物耐药。
(2)质粒介导的头孢菌素酶（AmpC）
质粒介导的AmpC酶是由位于肠杆菌属、假单胞菌属及沙雷菌属等菌属染色体上的AmpC基因通过基因转移方式转到KPN的质粒上，伴随细菌复制而编码产生,其容易引起肺炎克雷伯菌或大肠埃希菌对第三代头孢菌素或酶抑制剂的耐药。
(3)碳青霉烯酶（KPC酶）
水解包含碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素。
碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKp）感染对广谱头孢菌素类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类等耐药。CRKP可水解几乎所有β-内酰胺类抗生素。
- 单药治疗：
①多黏菌素：不推荐单独应用。在肾功能正常患者中，多黏菌素E甲磺酸钠给药方案为多黏菌素E基质(CBA)2.5-5mg/kg·d,分2-4次静滴。多黏菌素B硫酸盐给药方案为1.5-2.5mg/kg.d,分2次静脉滴注。硫酸黏菌素(多黏菌素E硫酸盐)推荐剂量为每日100万-150万单位(相当于58.8-88.8mg多黏菌素E基质),分2-3次静脉滴注,剂量不得超过每日150万单位。建议首次给予负荷剂量,部分患者可在静脉给药的同时脑室内给药治疗中枢神经系统CRE感染和雾化吸入治疗CRE肺炎。
②替加环素：常与多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合。由于在血液和脑脊液中浓度低，该药不常规推荐用于CRE血流感染和中枢神经系统感染。常规给药方案为首剂100mg静脉滴注，继之50mg每12小时1次静脉滴注。首剂给予200mg静脉滴注，之后100mg每12小时1次静脉滴注，能提高治疗医院获得性肺炎（HAP）的临床有效率和微生物清除率。
③磷霉素：磷霉素钠注射剂单用仅适用于尿路感染，联合其他抗菌药物 （包括多黏菌素、替加环素、氨基糖苷类和碳青霉烯类抗生素等）可用于CRE所致的肺部感染、腹腔感染、血流感染等治疗。肾功能正常患者推荐使用较大剂量，常规推荐方案为3-4g每8小时1次或每6小时1次。国外文献推荐用于CRE等耐药菌感染治疗时，最大剂量可用至24g/d（6g 每6小时或 8g每8小时1次）。
④半合成四环素类：米诺环素口服首剂200mg，以后100mg每12小时1次；或在首次用量后，50mg每6小时1次。多西环素成人推荐剂量为首日100 mg 每 12小时1次,以后100 mg每天1次,对于较为严重的感染如慢性尿路感染,推荐采用100mg每12小时1次。相比于米诺环素,多西环素透过血脑屏障的能力弱,脑脊液浓度低。
⑤氨基糖苷类：氨基糖苷类常联合其他抗菌药物如碳青霉烯类、β内酰胺酶抑制剂复方制剂或替加环素治疗CRE引起的重症感染。建议每日1次给药方案，常用剂量为庆大霉素和妥布霉素5mg/kg、阿米卡星15mg/kg和异帕米星8 mg/kg（严重者15mg/kg）。
⑥碳青霉烯类：对碳青霉烯类抗生素MIC≤8mg/L的CRE感染可通过加大剂量（如美罗培南2g每8小时1次）并延长静脉滴注时间至2～3h，可使血药浓度高于MIC的时间（T>MIC）延长，取得一定的临床疗效。碳青霉烯类常与多黏菌素类、替加环素、磷霉素联合使用。
⑦头孢他啶/阿维巴坦：对于包括产KPC酶在内的多重耐药革兰阴性杆菌均具有良好的抗菌活性，治疗腹腔感染时，应联合硝基咪唑类药物。常规推荐给药方案为2.5g 每8小时1次，输注时间2h。
- 联合用药：
（4）耐多黏菌素肺炎克雷伯菌的治疗策略
目前的研究证实，多黏菌素是CRKP菌株产生多黏菌素耐药性的唯一独立危险因素。与其他药物的联合治疗研究发现，多黏菌素与其他抗生素联用后的杀菌效果较多黏菌素单药应用时增强。目前常见的治疗方案包括与磷霉素、碳青霉烯类药物、氨基糖苷类药物和替加环素类药物的联合，并辅以头孢他啶/阿维巴坦等β-内酰胺酶抑制剂的使用，也可与阿米卡星、阿奇霉素、利奈唑胺等革兰阳性菌相关抗生素联用。
新型药物的研发：苯唑霉素是一种新型的半合成氨基糖苷类药物，具有独特的分子结构，不易被现有的氨基糖苷类水解酶分解，从而保证了对耐药菌的敏感性；并且其肾毒性及耳毒性较现有药物更轻，具有较高的安全性。头孢地洛是一种新型的“铁载体”头孢菌素，是针对多黏菌素耐药性肺炎克雷伯菌的最有前景的抗生素之一。K11抗菌肽是一种由三种天然抗菌肽合成的合成抗菌肽，具有抗菌谱广、结构稳定、细胞毒性弱的优点，杀菌作用强，且不易产生耐药性，同时对细菌荚膜的生成具有很强的抑制作用，因而具有较大的临床应用前景。
噬菌体的应用：噬菌体是一种侵袭细菌的病毒，存在着菌株特异性，且可与靶标菌株共同进化，相比于抗生素，噬菌体出现耐药性的概率更小，且对体内益生菌的影响更小，因此，噬菌体可作为抗生素的替代物用于耐药菌的治疗中。