癌症拦截：首个 HPV 抗病毒疗法可对抗癌前病变

癌症拦截：首个 HPV 抗病毒疗法可对抗癌前病变

就像一支足球队扰乱对手的比赛一样，新墨西哥大学综合癌症中心的 Michelle Ozbun 博士和 Jason McConville 博士正在设计一种凝胶来预防人乳头瘤病毒 (HPV) 引起的癌症。

目前尚无其他针对 HPV 疾病的抗病毒治疗方法，但 HPV 占全球癌症的近 5%。HPV 仅感染皮肤或粘膜，在某些情况下，感染可能会发展为疣（一种非癌性皮肤增生）。300 种 HPV 变种中的几种会导致增生，而这些增生可能会发展为宫颈癌、咽喉癌、肛门癌、生殖器癌和皮肤癌。

“它们可能非常致病，”致力于研究 HPV 感染的病毒学家奥兹本 (Ozbun) 说。

尽管预防 HPV 感染的疫苗已经问世，但许多人仍未得到保护。他们已经接触过病毒，拒绝或负担不起疫苗，或者由于医疗原因无法接种疫苗。在发展中国家，许多人尚未获得疫苗。

奥兹本希望这种抗病毒凝胶能帮助所有这些人。通过外用凝胶进行治疗的想法来自奥兹本实验室的研究，该研究旨在研究 HPV 如何感染细胞并导致疾病。

我们称之为癌症拦截，因为我们要阻止肿瘤转变为癌症。

-米歇尔·奥兹本，博士

和所有病毒一样，HPV 会接管活细胞的内部机制，产生更多自身副本。这些副本随后会感染更多细胞。HPV 还会重新编程细胞，使其更频繁地繁殖，这可能导致肿瘤。

Ozbun 的团队研究了皮肤细胞中的一系列化学反应，称为 MEK/ERK 通路。该通路促进皮肤细胞的繁殖。

在未受感染的皮肤细胞中，MEK/ERK 通路会在细胞生命周期的某个时间关闭，使细胞成熟并最终死亡。新细胞将死细胞推入皮肤的上层，在那里形成皮肤的保护屏障。

2021 年，Ozbun 团队发表研究结果显示，HPV 的致癌蛋白仅存在于皮肤的最深层。在皮肤最深层受 HPV 感染的细胞中，病毒利用细胞的 MEK/ERK 通路产生称为 E6 和 E7 的蛋白质。这些蛋白质会诱导细胞增殖。

在大多数情况下，HPV 感染的皮肤细胞中的 MEK/ERK 通路会关闭。这些细胞停止制造 E6 和 E7，病毒随后利用这些细胞生产制造新病毒颗粒所需的其他蛋白质。

Ozbun 发现，当 MEK/ERK 通路在 HPV 感染的皮肤细胞中无法关闭时，这些细胞会继续产生 E6 和 E7。它们不断繁殖，可能会变成癌前病变或癌变。

“最重要的蛋白质是 E6 和 E7，”Ozbun 说道，“因为它们能导致细胞分裂。它们总是存在于 HPV 感染引发的癌症中。它们是癌症发展的必要条件，但并非充分条件。”

Ozbun 团队研究了 HPV 感染的癌前细胞中通过 MEK/ERK 通路产生的 E6 和 E7 蛋白。

“在癌症发展过程中，会发生一些事情，阻止那些 HPV 致癌基因被关闭，”她说。“而这些事情会促使细胞不受控制地繁殖。”

当 Ozbun 的团队用一种阻碍 MEK/ERK 通路的药物治疗 HPV 感染的皮肤细胞和实验室培育的皮肤时，这些细胞停止产生 E6 和 E7 蛋白质并表现得更正常。

“我们称之为癌症拦截，”奥兹本解释说，“因为我们要阻止肿瘤转变为癌症。”

随后，Ozbun 的团队对患有癌前皮肤肿瘤的活体动物进行了概念验证研究。

在这项研究中，研究人员使用了美国食品药品管理局 (FDA) 已批准用于治疗某些类型的黑色素瘤和肺癌的药物。这些药物，即考比替尼和曲美替尼，通常通过口服给药。科学家进行的研究表明，这些药物可以关闭 MEK/ERK 通路。

这些动物被分成五组。对照组只接受液体治疗，不含药物。第二组接受低剂量的考比替尼；第三组接受高剂量的考比替尼。第四组和第五组分别接受低剂量和高剂量的曲美替尼。

动物的肿瘤对药物有反应。接受考比替尼治疗的动物的肿瘤没有增大，但也没有缩小。然而，接受两种剂量曲美替尼治疗的动物的肿瘤在开始治疗后八天开始缩小，30 天后更小得多。

但奥兹本表示，这种药物的口服形式对动物和人类都有很大的毒性。

研究团队需要另一种方法将药物输送到受 HPV 感染的皮肤细胞，因此他们发明了一种凝胶，可以通过皮肤吸收并关闭 MEK/ERK 通路。他们希望这种方法不仅可以杀死癌前细胞，还可以阻止进一步的 HPV 感染。

[这款凝胶] 将是同类产品中的首款。我们没有任何针对 HPV 的抗病毒药物。

-米歇尔·奥兹本，博士

曲美替尼作为凝胶的使用尚属首次。因此，尽管该药物已获得 FDA 批准用于治疗黑色素瘤，但仍需要进行临床前试验来研究该凝胶的副作用和对人体的有效性。

Ozbun 的团队正在对活体动物进行首次临床前研究。他们使用各种配方的凝胶将曲美替尼直接应用于皮肤肿瘤。Ozbun 表示，初步结果看起来很有希望，并补充说研究仍在进行中。她希望以后重复这项临床前研究，以测试凝胶对人类生殖器疣和宫颈癌前病变的效果。

最后，奥兹本计划利用美国国家癌症研究所提供的 4 万美元资助，进一步开发针对人类的治疗方法。她将研究该药物用于使肿瘤缩小的细胞过程。这项工作预计将于 XNUMX 月开始。

“它（这种凝胶）将是同类产品中的首创，”奥兹本说。“我们没有任何针对 HPV 的抗病毒药物。”

论文参考

“MEK1/2 抑制剂的抗病毒作用在人乳头瘤病毒感染诱发的肿瘤发生临床前模型中促进肿瘤消退”于 8 年 2023 月 XNUMX 日在线发表于《抗病毒研究》（https://www.sciencedirect.com/journal/antiviral-research）。作者包括 Adrian J. Luna、Jesse M. Young、Rosa T. Sterk、Virginie Bondu、Fred A. Schultz、Donna F. Kusewitt、Huining Kang 和 Michelle A. Ozbun。

关于赠款

美国国立卫生研究院的国家过敏和传染病研究所支持本出版物中报告的研究，资助编号为 1R21AI176571，首席研究员：Michelle A Ozbun 博士。本研究还由美国国家癌症研究所癌症中心支持基金资助，资助编号为 P30CA118100，首席研究员为 Yolanda Sanchez 博士。内容由作者全权负责，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。