重大突破：急性肾小管间质性肾炎的全基因组关联研究

重大突破：急性肾小管间质性肾炎的全基因组关联研究

急性肾小管间质性肾炎（ATIN）是一种常见的肾实质性急性肾损伤疾病，其发病机制复杂，临床表现多样，诊断和治疗都面临较大挑战。近日，北京大学第一医院杨莉教授团队在《美国肾脏学会临床杂志》上发表了一项重要研究成果，首次完成了ATIN的全基因组关联研究，发现了两个与ATIN易感性相关的基因位点，为该疾病的精准诊断和治疗提供了新的线索。

研究背景与意义

ATIN可由药物、免疫、感染、代谢等多种病因导致，临床起病隐匿，容易漏误诊，并且复发率较高。既往由于样本量和候选基因设计的限制，ATIN的遗传易感性一直是国际肾脏病学界未能回答的问题。这项研究首次从遗传学角度揭示了ATIN的发病机制，具有重要的科学意义和临床应用价值。

研究方法与结果

研究团队采用两阶段全基因组关联研究和荟萃分析的方法，纳入了544名经肾脏活检确诊的ATIN患者和2346名中国血统的对照者。研究发现，ATIN存在两个全基因组显著位点，分别是位于6p21.32的HLA-DQA1的rs35087390（P=3.01×10-39）和位于12p12.3的PLEKHA5的rs2417771（P=2.14×10-8）。

进一步的HLA精细定位分析表明，HLA-DRB1*14主要驱动HLA风险关联，位于抗原提呈口袋P10的HLA-DRB1第60位氨基酸是关键氨基酸，其变异增强了抗原提呈能力和免疫炎症反应强度。包含和不包含HLA位点的基于单核苷酸多态性（SNP）的遗传度估计分别为20.43%和10.35%。

研究创新与临床意义

这项研究具有以下创新点：

1. 世界上首个ATIN的全基因组关联分析研究，绘制了中国人群ATIN的遗传图谱。
2. 揭示ATIN系列易感基因，为从基因组变异角度解析ATIN致病机制提供线索。
3. 对HLA实现精细定位，揭示基因型与临床表型、临床指标、生物标志物及治疗预后的关联，从分子分型的角度为危险分层和精准干预提供依据。

研究发现的新基因PLEKHA5与髓系细胞浸润有关，可能影响ATIN的肾脏炎症损伤程度；发现的4个潜在易感基因，RAB32，RFPL1，COL6A3，SLC9A9，其功能需要进一步研究解析。研究还发现，不同病因导致的ATIN均享有共同的易感基因，且与急性肾损伤的生物标志物及肌酐水平有关联，表明不同病因的ATIN可能具有共同的遗传易感性和致病机制。

研究团队介绍

通讯作者杨莉教授是北京大学第一医院副院长、北京大学肾脏疾病研究所副所长，长期从事急性肾损伤临床诊疗改进及发病机制研究。第一作者周绪杰副教授长期致力于肾脏疾病的遗传学研究，作为主要研究者之一参与绘制多个肾炎遗传图谱。

研究团队由北京大学第一医院暨北京大学肾脏疾病研究所的临床肾病学、肾脏病理学、肾脏遗传学以及基础研究专家组成，包括国家杰青1人、国家优青1人。团队成员在国际肾脏病学会急性肾损伤委员会、国际急性肾损伤专家共识组、国际肾脏病理学会、国际肾脏病临床研究专家组等担任重要学术任职，多次参与国际专家共识、指南、标准制定和撰写。研究团队长期致力于肾损伤临床防治、肾脏病理、肾脏遗传学、发病机制和新药研发研究，牵头中国急性肾损伤、药物肾损伤、肾脏病理研究协作组，报告全国疾病负担，建立和规范诊疗路径、肾脏病理和遗传诊断平台；研发肾损伤新型生物学标志物和治疗新靶点，为肾脏精准医疗提供数据支撑和拓展方向。