伴随肿瘤突变的癌症自限性
伴随肿瘤突变的癌症自限性
「癌症自限性」是一种不同于既定癌症范式的罕见现象，在公元前1550年的古埃及医学书《埃伯斯莎草纸（Ebers Papyrus）》中首次提及，随后一直有零星且详细的记录。考虑到当前癌症治疗所面临的挑战：耐药、毒副作用、以及无法完全清除癌细胞等，探索「癌症自限性」可能为癌症生物学的复杂性提供新见解，最终为癌症的精准治疗创造新策略。
对于大多数患者而言，癌症是致死性疾病，自限性癌症（Self-limited Cancer）非常罕见，仅在少数癌症类型中发现。例如，幼年甲状腺肿瘤（Juvenile Thyroid Cancer）最初生长迅速并表现出侵袭性，但最终会逐渐停止增殖（10年生存率>95%），体现了癌症的自限性。1迄今为止，我们对于绝大多数癌症类型的自限性知之甚少，主要是因为驱动癌症自限性的决定因素尚不清楚。
随着细胞分裂，在体细胞突变持续积累过程中，正常细胞转变成癌细胞。突变是癌症的重要标志（Cancer Hallmark），可通过增加癌细胞的遗传多样性和适应性，导致癌症恶性进展。然而，突变也会产生突变蛋白，这些突变蛋白可被免疫系统识别（免疫原性），对癌细胞本身构成重大风险。
总之，肿瘤突变可产生促肿瘤和抗肿瘤效应，由于其免疫原性介导的抗肿瘤效应，肿瘤突变可能是介导癌症自限性的潜在因素。
图1 癌症患者的总生存期 (Overall Survival; OS) 随肿瘤突变负荷 (Tumor Mutation Burden；TMB) 增加的动态变化。
本研究分析了癌症患者的总生存期 (Overall Survival; OS) 随肿瘤突变负荷 (Tumor Mutation Burden；TMB) 增加的动态变化。如图 1A 所示，肿瘤突变与癌症生存期呈现剂量依赖关系。在接受ICB免疫治疗（免疫检查点阻断；Immune Checkpoint Blockade；ICB）的患者中，肿瘤突变增加与癌症生存期显著正相关，提示肿瘤突变的积累可以以剂量依赖的方式抑制癌症进展（图1A；左图）。不同的是，在未接受免疫治疗的患者中，肿瘤突变与癌症生存期之间呈现S-型曲线：肿瘤突变负荷的初步增加 (0-30 mutations/megabase) 与较短的癌症生存期相关，而肿瘤突变负荷的进一步增加 (> 30 mutations/megabase) 则与较长的癌症生存期相关（图1A；右图）, 进而提升癌症的自限性（图 1B-C）。自限性癌症主要见于肿瘤突变负荷最高的癌症患者（3.81%），包括：结直肠癌、子宫内膜癌和非小细胞肺癌（图1D）。
肿瘤突变可以导致促肿瘤和抗肿瘤效应（致癌性和免疫原性），共同构成介导肿瘤发生、发展和转归的动力和源泉（图1E）。致癌性代表促进癌症进展的阳面，而免疫原性代表抑制癌症进展的阴面。正如阴阳辩证法所述，两种相反但相互关联的力量相互作用，既相互对立又相互依存，形成一个动态系统。因此，肿瘤突变的促肿瘤和抗肿瘤效应之间的平衡决定了癌症的进展或自限（图1E）。基于癌症患者的真实世界数据，随着肿瘤突变增加，癌症可以从进展阶段过渡到自限阶段（图1F）。此外，与免疫治疗临床数据一致的是，当ICB免疫治疗解除了肿瘤对于免疫监视的抑制，免疫系统对于肿瘤突变的识别能力得到提升，进而促进癌症自限性（图 1G）。
上述发现提示存在自限性癌症，即缓慢进展或不会进展为致命疾病的一类肿瘤。因此，癌症可划分为致死性和自限性的不同亚型。自限性癌症的致死率较低，可能是良性的，预后较好，并且对免疫治疗高度敏感。目前还没有已知的临床指标用于区分自限性癌症，本研究提示：目前已有成熟的并已用于临床的肿瘤突变负荷（TMB）检测技术，是识别癌症自限性的有效方法。这一发现对于了解癌症进展的根本驱动力以及基于精准医学的免疫治疗具有重要启发。
这项研究深入分析了肿瘤突变负荷在癌症进展中的作用，发现了癌症的自限性。研究结果揭示了肿瘤突变是驱动癌症进展的关键因素：通过介导不同程度的促肿瘤和抗肿瘤作用，肿瘤突变可以促进癌症进展，同时与免疫系统相互作用，共同影响肿瘤的适应性（Tumor Fitness）。对于肿瘤自身而言，伴随肿瘤突变增加，肿瘤适应性增加的收益必须与过度突变的风险相平衡。因此，肿瘤突变并不是一种绝对利好，而是被迫陷入了风险与收益的权衡之中。通过调节肿瘤突变介导的风险-收益平衡，ICB免疫治疗可以通过促进癌症自限性来获得临床收益。由于癌症自身的自然设计缺陷—癌症自限性，癌症并非不可治愈。
综上所述，肿瘤突变通过介导致癌性和免疫原性，是影响癌症进展和转归的重要因素。正如阴阳哲学所示，由于肿瘤突变的促肿瘤作用（阳）在癌症的发生和发展中是不可或缺的，且与其抗肿瘤作用（阴）相互关联，因此这种阴阳的对立和依存关系在不同肿瘤中普遍存在。其阴阳辩证关系揭示了肿瘤的发生、发展和转归的动力和源泉，并共同介导癌症的自限性。
该理论有助于解释癌症的自然发展机制及其对免疫治疗的敏感性。此外，“伴随肿瘤突变的癌症自限性”这一发现为癌症治疗提供了新的见解。例如，用烷化剂替莫唑胺进行治疗可使错配修复（Mismatch Repair; MMR）基因失活，致使肿瘤突变水平增加，促进癌症新抗原产生，进而激活免疫监视，并增强对ICB免疫治疗的敏感性，最终诱导癌症自限性。2因此，我们可以利用癌症的自然设计缺陷来开发新的癌症治疗策略。
参考文献
- Vaisman F, Corbo R, Vaisman M. Thyroid carcinoma in children and adolescents-systematic review of the literature. J Thyroid Res. 845362 (2011).
- Crisafulli, G. et al. Temozolomide treatment alters mismatch repair and boosts mutational burden in tumor and blood of colorectal cancer patients. Cancer Discov 12, 1656-1675 (2022).