狂犬病暴露后预防策略优化的新证据
狂犬病暴露后预防策略优化的新证据
狂犬病是一种由丽沙病毒属（Lyssa virus）病毒感染引起的人兽共患急性传染病，病死率几乎100%。全球每年狂犬病死亡例数约59,000例，主要发生在亚洲和非洲。接种狂犬病疫苗是预防狂犬病的重要措施之一。
对首次狂犬病暴露后预防（PEP）的患者，狂犬病疫苗的4剂Essen肌内注射程序较传统5剂Essen肌内注射程序减少1剂次疫苗注射，已被美国免疫实践咨询委员会和世界卫生组织推荐。尽管尚未发现因4剂Essen程序导致的预防失败案例，但基于临床患者的大样本量研究尚显不足。
目前，我国批准上市的人用狂犬病疫苗程序有5剂Essen程序（第0、3、7、14、28天各一剂）和“2-1-1”Zagreb程序（第0天2剂，第7、21天各一剂）。4剂Essen程序（第0、3、7、14~28天各一剂）已被美国免疫实践咨询委员会和世界卫生组织推荐，有些国家和地区已经采用了4剂Essen程序。虽然尚未发现因4剂Essen程序导致的预防失败案例，但国内外基于临床患者的大样本量研究尚显不足。
本研究主要研究目的是对比狂犬病暴露后患者接种5剂Essen程序的第4剂和第5剂注射后的抗体滴度差异。纳入了来自全国27个省份409家狂犬病预防门诊中既往未接种过狂犬病疫苗，且按体重足量注射了狂犬病人免疫球蛋白的患者，排除了接种剂次有延迟的患者。这些患者被分为两组，A组患者在第5剂注射当天（总第28天/第4剂后14天）注射前或注射后不超过1小时内采集血清，反映的是第4剂注射后的抗体水平；B组患者在第5剂接种后14~28天内采集血清，反映的是第5剂后的抗体水平。最终纳入了2,351例患者，A组2,244例，B组107例。
本研究发现，A组患者与B组相比，在年龄、性别、暴露分级、致伤动物种类、接种疫苗种类等方面无统计学差异，A组与B组的抗体阳转率（达到有效保护界值0.5 IU/mL的比例）没有统计学差异。不过，A组的抗体滴度数值高于B组（12.21 [4.15, 32.10] IU/mL与9.41 [3.87, 27.38] IU/mL）（P = 0.002），提示接种第5剂没有进一步提高抗体滴度，与国内外其他专家的非真实世界研究结果相似。
此外，本研究对A组的抗体水平进行了多因素分析，发现抗体水平与患者性别、年龄、致伤动物种类、暴露分级不存在统计学相关性，但与疫苗种类具有相关性（Correlation index = 0.175, P < 0.001）。亚组分析显示，接种原代地鼠肾细胞疫苗（PHKCV）、纯化Vero细胞疫苗（PVRV）和人二倍体细胞疫苗（HDCV）的患者，其抗体滴度的中位数分别为4.01 IU/mL、11.63 IU/mL和29.46 IU/mL，差异存在统计学意义（P < 0.001）。但是，三种不同种类疫苗在抗体阳转率上没有统计学差异（P = 0.451）。
研究还将A组患者按年龄分成三组，包括未成年组（< 18岁），中年组（18~60岁），老年组（≥ 60岁），结果发现在未成年组和中年组中，接种不同类型疫苗患者的抗体滴度存在统计学差异，抗体滴度HDCV > PVRV > PHKCV（未成年组P < 0.001，中年组P = 0.028）。而老年组患者抗体滴度差异无统计学意义（P = 0.258）。
采用接种次数更少、更简捷的免疫程序，会有利于减少患者的经济负担、交通成本，提高其依从性，也有利于减轻接种门诊的工作负荷。关于4剂Essen肌内注射程序的既往研究样本量有限，且大多数是志愿者而不是临床患者，并非所有受试者都接受了被动免疫制剂注射。本研究的创新点包括，其为一项大样本、真实世界研究，纳入的均为临床狂犬病暴露后患者，且所有患者均按体重接受了被动免疫制剂注射。
当然，作为真实世界研究，不可避免的存在一定的偏倚和混杂，本研究在讨论中也做了详细的分析。
狂犬病作为病死率极高的疾病，预防策略的调整是极为审慎的。本研究为我国狂犬病暴露后预防策略的优化，提供了一项研究证据。
近期刘斯教授团队发表的研究对比了5剂Essen程序第4剂和第5剂注射后的抗体阳转率和抗体滴度，发现接种4剂与接种5剂相比，阳转率没有统计学差异，但是注射第5剂没有进一步提高抗体滴度。为我国未来优化狂犬病暴露后预防策略提供了研究证据。
参考文献
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