全球市场超百亿美元的热门靶点——BTK

全球市场超百亿美元的热门靶点——BTK

BTK（Bruton's tyrosine kinase）作为BCR信号通路的关键激酶，在B细胞的增殖、存活和迁移中发挥重要作用。自2013年首个BTK抑制剂伊布替尼上市以来，BTK抑制剂已成为治疗B细胞恶性肿瘤的重要药物类别。本文将从市场现状、竞争格局、以及未来研发方向等多个维度，全面解析这一百亿美元级热门靶点的最新进展。

BTK靶点的生物学机制与临床价值

BTK是BCR（B-Cell Receptor，B细胞表面抗原受体）通路的关键激酶，在B细胞抗原受体受体（BCR）的信号传导中起关键作用，而BCR信号通路对于淋巴瘤中恶性B细胞的增殖和存活至关重要。目前已发现BTK 在各种B细胞恶性肿瘤中调节着细胞增殖、存活和迁移等生命活动，BTK靶点已成为最具潜力的涉及B细胞和巨噬细胞活化的靶点之一。

全球市场现状与增长趋势

自从第一个BTK抑制剂伊布替尼于2013年上市以来，BTK抑制剂在血液瘤中得到了广泛应用，在该领域取得了较大成功，其疗效和安全性都得到了充分的论证，总体销售额已经达到上百亿美元。

据公开资料显示，2022年全球BTK抑制剂市场规模为115亿美元，并以接近30%的增速逐年增长；据弗若斯特沙利文数据，全球BTK抑制剂市场规模预计2025年达219亿美元，2030年达251亿美元，中国BTK抑制剂的市场规模将从2022年的43亿元人民币增长至2030年的225亿元，年复合增长率达到33%。明朗和广阔的市场吸引了不少药企入局。

图.全球及中国BTK抑制剂市场规模
来源：Frost & Sullivan，交银国际

产品迭代与竞争格局

业界习惯将BTK划分为3代产品：

1）一代BTKi为共价抑制剂：伊布替尼2013年被FDA批准上市，目前已获批MCL、CLL、WM、MZL、cGVHD共5项适应症；

2）二代BTKi同样为共价抑制剂，相较于一代产品提升了BTK的选择性因此有更好的疗效和安全性，如阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼；

3）三代BTKi为非共价抑制剂，可治疗对前2代BTKi耐药的C481突变。2023年礼来的吡托布替尼（Loxo-305）的3L MCL和3L CLL适应症获FDA加速批准。

表1.已上市BTK抑制剂药物情况
来源：根据公开资料整理

全球市场来看，伊布替尼凭借先发优势和获批适应症最多，2021年达到销售峰值97.8亿美元，2022年源于竞争加剧销售额开始下滑至83.5亿美元（-14.6%）。

而阿卡替尼，泽布替尼销售额高速增长，2022年阿卡替尼全球销售额达20.6亿美元（+66.2%），泽布替尼实现全球销售5.7亿美元（+159%），2023年1月泽布海外获批2L CLL/SLL适应症，带动2023前三季度全球销售额达8.7亿美元。

国内市场来看，国产药品泽布替尼、奥布替尼二代BTK抑制剂凭借疗效、安全性、价格优势，公立医院市占率不断提升，且纳入医保巨额提升销售放量。以奥布替尼为例，2022年奥布替尼进入医保后，国内城市公立医院市占率从2021年2.8%提升至6.5%，截至2023上半年，市占率达12.1%。

图左. 全球BTK靶点研发阶段概况
图右. 中国BTK靶点研发阶段概况
来源：医药魔方

研发进展与未来方向

2024年4月23日，赛诺菲宣布BTK 抑制剂Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的III期LUNA 3研究达到主要终点，并计划于今年年底前向FDA递 Rilzabrutinib的上市申请。

如若Rilzabrutinib顺利获批，将成为全球第7款上市的BTK抑制剂，与已获批的BTK抑制剂的适应症不同，赛诺菲的Rilzabrutinib以ITP作为首发适应症，将是全球首款获批ITP适应症的BTK抑制剂。

目前BTK抑制剂的研发方向主要为非共价BTK抑制剂，适应症也从血液瘤拓展到自免领域拓展，药物类型从小分子延伸到PROTACs类。

在非共价BTK抑制剂研究领域，基于非共价的优势，目前全球的非共价（可逆）BTK抑制剂赛道也聚集了诸多企业，已有多款药物进入临床试验阶段，如LOXO-305、MK-1026、BN102（AS-1763）、HMPL-760。

在适应症方面，BTK抑制剂已被证明治疗自身免疫疾病和炎症临床有效，包括原发免疫性血小板减少症（ITP）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）、类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）等，当前BTK抑制剂在自免领域的研发正如火如荼地进行。

据华创证券统计，目前在自身免疫性疾病领域探索的BTK抑制剂超过20款，适应症聚焦在多发性硬化症（MS）、自发性荨麻疹、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病。除诺华的Remibrutinib，赛诺菲的另一款BTK抑制剂Tolebrutinib瞄准了MS，目前也在临床Ⅲ期；渤健针对MS的BIB091，艾伯维针对系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的Elsubrutinib都已进入临床Ⅱ期。

在药物类型方面，目前国内外已有多家企业开发的BTK-PROTAC进入临床阶段。NX-2127由Nurix Therapeutic开发，是first-in-class的口服BTK降解剂，目前在开展针对B细胞恶性肿瘤临床试验Ⅰ期。

此外，国外还有Baylor College of Medicine开发的RC-1；Yale University的MT-802也是BTK-PROTAC产品；国内有海思科自主开发的HSK29116、百济神州开发的BGB-16673等产品。整体来说，全球针对BTK-PROTACs的临床实验尚在早期阶段，但若能成功上市，有效解决BTK患者的耐药难题， PROTACs或将成为BTK抑制剂的焦点。