奥希替尼耐药后 MET 扩增怎么办？吴一龙教授团队来解答
奥希替尼耐药后 MET 扩增怎么办？吴一龙教授团队来解答
导读：肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占大多数。针对EGFR突变的患者，EGFR-TKI如奥希替尼已成为一线治疗的标准。然而，患者最终会发展出耐药，其中MET扩增是EGFR TKI耐药的一种常见机制。近日，广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授团队在《Lancet Oncology》发表了一项重要研究，评估了特泊替尼联合奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC患者的效果。
研究背景
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，其中表皮生长因子受体（EGFR）突变是一个重要的治疗靶点。针对EGFR突变的患者，EGFR-TKI如奥希替尼已成为一线治疗的标准。尽管EGFR TKI在初治时有效，但患者最终会发展出耐药。MET扩增是EGFR TKI耐药的一种常见机制。研究结果显示，接受奥希替尼一线和二线治疗的NSCLC患者中，MET扩增耐药的占比分别达15%和10%~22%。
当前对于EGFR突变的NSCLC患者在一线EGFR TKI治疗后出现MET扩增导致的耐药治疗选择非常有限，主要的治疗策略是铂类为基础的化疗，但这类治疗通常伴随较高的毒性和较短的生存期。研究表明，同时抑制EGFR和MET可能在克服EGFR TKI耐药方面具有潜在优势。INSIGHT 2研究旨在评估特泊替尼联合奥希替尼作为一线奥希替尼后出现MET扩增耐药的EGFR敏感突变NSCLC患者的耐药后治疗策略的疗效和安全性。
研究设计
INSIGHT 2研究是一项多中心、开放标签、II期临床试验，研究入组了奥希替尼一线治疗后获得性耐药的、EGFR突变合并MET扩增局部晚期/转移性NSCLC患者。MET扩增定义为TBx FISH（MET基因拷贝数≥5和/或MET/CEP7≥2）和/或LBx NGS（Archer检测MET血浆基因拷贝数≥2.3）。入组患者接受特泊替尼500 mg QD联合奥希替尼80 mg QD治疗，或特泊替尼500 mg QD单药治疗，根据不良事件和患者耐受性，特泊替尼可减至250 mg QD，奥希替尼可减至40 mg QD。
研究主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的TBx FISH MET扩增患者的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、健康相关生活质量（HRQoL，使用NSCLC-SAQ评估）、安全性和耐药机制。探索性终点为脑转移的神经肿瘤学疗效评估（RANO-BM）结果。
研究计划至少纳入80例患者，以确保至少95%的置信区间下限超过35%。患者接受至少9个月的随访，或直到疾病进展、死亡、退出研究或同意撤回。
研究结果
研究从2019年9月19日至2022年10月9日期间共入组140例MET扩增的患者。128例患者被分配至特泊替尼联合奥希替尼组，其中的98例经TBx FISH MET扩增确认患者列为主要疗效分析集，另有31例为LBx NGS MET扩增患者（24例为TBx FISH且LBx NGS MET扩增患者）。12例分配至特泊替尼单药治疗组，最终12例患者均停止特泊替尼单药治疗（7例因疾病进展转换为特泊替尼联合奥希替尼治疗，3例因不良事件停止，2例因疾病进展停止）。入组患者的特征方面，亚裔占比较大（62%），45例患者（35%）存在脑转移，76例患者（59%）有EGFR外显子19缺失突变，44例患者（34%）有EGFR L858R突变，8例患者（6%）有其他类型的EGFR突变（如L861Q）。
图 1. 主要疗效分析患者（FISH-MET扩增）缓解深度（图 A）和缓解时间（图 B/C）
至少随访9个月后（中位随访时间12.7个月），研究初步分析结果显示，主要终点方面，IRC评估的TBx FISH MET扩增患者的ORR为50.0%（95% CI：39.7%-60.3%），其中77例患者（79%）观察到肿瘤缩小，49例患者达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）。次要终点方面，中位DoR为8.5个月（95% CI：6.1-NE），其中66%的患者在6个月时仍处于缓解状态。从MET扩增特点来看，MET基因拷贝数≥10的患者ORR更高（56.6% vs. 42.2%），MET/CEP7比值≥2的患者ORR也高于平均水平（56.3% vs. 44.0%）。
图 2. 主要疗效分析患者（FISH-MET扩增）的 PFS 和 OS
其他关键次要终点方面，IRC评估的TBx FISH MET扩增患者中位无进展生存期为5.6个月（95% CI：4.2-8.1），中位OS为17.8个月（95% CI：11.1-NE）。健康相关生活质量（HRQoL）评估了患者咳嗽、疼痛和呼吸困难等症状，结果显示，特泊替尼联合奥希替尼组咳嗽和疼痛症状有所改善，呼吸困难保持稳定。
探索性分析中还观察到，24例基线存在脑转移的患者中，颅内ORR为29.2%，其中颅内CR率为25%，颅内DCR为79.2%，中位颅内DoR尚未达到，中位颅内PFS为7.8个月。
图 3. 69 例治疗前患者的 NGS 评估的基因检测结果与治疗疗效
生物标志物分析方面，69例患者通过NGS Guardant360® LBx评估了治疗前的血液样本DNA基因改变情况。进一步分析潜在影响疗效的基因变异因素发现，在MET扩增的基础上同时出现EGFR Cys797突变、RAS或BRAF突变、ALK融合、PIK3CA突变、FGFR1扩增、RB1突变为疗效不佳的潜在预测因素。29例进展后血浆样本NGS结果评估分析患者耐药的原因发现，34%的患者（10/29）检测到MET耐药突变，如Asp1228Asn和Tyr1230His；31%的患者（9/29）检测到EGFR耐药突变，如Cys797Ser；31%的患者（9/29）在进展后检测到MET扩增丢失。
安全性方面，特泊替尼+奥希替尼的安全性整体可控，由于治疗相关不良事件导致的停药率很低。最常见的治疗相关不良事件包括腹泻（49%）、外周水肿（41%）、甲沟炎（23%）、恶心（21%）和食欲下降（20%）。最常见的3级或更严重的不良事件包括外周水肿（5%）、QT间期延长（4%）、食欲下降（4%）和肺炎（3%）。
结论
INSIGHT 2研究结果进一步证实了针对接受EGFR靶向药物治疗后出现MET扩增耐药患者进行同时抑制EGFR和MET通路的治疗的必要性，特泊替尼联合奥希替尼方案对于该类患者展现出了卓越的抗肿瘤活性及良好的安全性。INSIGHT 2研究结论表明，该联合疗法有望成为此类患者群体中一个强有力的潜在治疗方案，有望显著降低对化疗的依赖程度。未来的研究方向应聚焦于进一步细化该组合疗法在不同患者亚群中的疗效评估与安全性分析，并深入剖析耐药机制，以期通过精准医疗策略不断优化治疗效果，为患者带来更长的生存获益。
本文原文来自腾讯新闻