脑出血后抗栓治疗，时机和方案如何选择？
脑出血后抗栓治疗，时机和方案如何选择？
脑出血患者在启动抗栓治疗时，如何平衡疗效与安全性？本文将为您详细解读最新的研究进展和临床指南建议。
在处理合并脑出血的患者时，抗栓治疗是一个无法回避的重要议题。一方面，抗栓治疗可以显著降低缺血性卒中（IS）的发生风险；另一方面，它又伴随着较高的脑出血风险。那么，如何在疗效与安全性之间做出合理权衡？
缺血性卒中负担重，抗栓风险高但必要
根据世界卒中组织2023年的数据，我国居民脑卒中的年患病率为1329.5/10万，发病率为442.1/10万，死亡率为154.1/10万。其中，缺血性卒中约占80%，疾病负担非常高。而在缺血性卒中的预防和治疗中，抗栓治疗是最常见的用药方案，但均有导致脑出血发生的风险。
21世纪初的一项研究表明，调整剂量的华法林和抗血小板药物可分别减少房颤患者卒中60%及20%的发生率，虽然研究同时显示与抗血栓治疗相关的脑出血绝对增加量低于中风的绝对减少量，但彼时这种出血风险仍难被接受（与安慰剂相比，房颤抗凝治疗与出血风险增加67%相关）。
意大利的最新大型队列研究在对170404例非瓣膜性房颤患者随访2.9±1.5年后发现：维生素K拮抗剂（VKAs）组IS、IS/全身性栓塞（SE）的比例略低于直接口服抗凝剂（DOACs）组；与DOACs组相比，VKAs组与较高的颅内出血（ICH）、大出血、全因死亡率等相关；而阿司匹林组和未服用抗血栓药物组的IS、IS/SE和死亡率显著高于VKAs组和DOACs组（图1）。
图1.DOACs比VKAs具有更好的临床净获益（GIB：严重胃肠道出血；MB：大出血）
争议中前进，出血风险高也不能忽略抗栓
在急性IS中，13%-26%患者与非瓣膜性房颤相关，既往的研究发现早期口服抗凝治疗与颅内出血风险增加相关，合并非瓣膜房颤者启动口服抗凝剂治疗充满争议。我国2019年的指南建议应根据心房颤动患者绝对危险因素分层、岀血风险评估、患者意愿以及当地医院是否可以进行必要的抗凝治疗监测（INR）决定进行适合的个体化抗栓治疗：
- 瓣膜性心房颤动患者，如CHA2DS2-VASc评分≥2分且出血性并发症风险较低的人群，建议长期口服华法林抗凝治疗（INR目标值范围在2-3）；
- 非瓣膜性心房颤动患者，CHA2DS2-VASc评分≥2分且岀血性并发症风险较低的患者，建议口服华法林抗凝治疗（INR目标值范围在2-3）；
- 如有条件可选择新型口服抗凝剂，如达比加群、阿哌沙班、利伐沙班或依度沙班，但对严重肾功能损害（肌酐清除率＜15mL/min）者或透析的非瓣膜性心房颤动患者，不推荐使用上述几种新型抗凝剂。
2019年的研究表明轻中度房颤相关IS患者早期开始DOACs给药（多数中位延迟3-5天）与临床症状性颅内出血或MRI扫描替代性出血病灶的发生率较低有关，而晚期开始DOACs给药（即卒中发生后>7天或>14天）与复发性缺血性卒中的发生率增加有关。而在此后的美国心脏学会和美国卒中学会（AHA/ASA）2021年指南中，则认为：
- 对于IS出血转化高风险的卒中患者，可推迟到发病后14天再启动抗凝治疗以减少脑出血风险；
- 对于短暂性脑缺血发作（TIA）合并非瓣膜性房颤患者，应立即启动抗凝治疗，以合理地减少卒中复发风险；
- 如果存在终身抗凝治疗的禁忌症但能耐受抗凝45天，可以考虑应用WATCHMAN装置进行左心耳封堵术，减少卒中复发和出血的风险；
- 对于多数的合并房颤并且出血转化低风险的卒中患者，在发病后2-14天再启动抗凝治疗来合理地减少卒中复发风险。
即使DOACs的获益和安全性得到不断证实，但在凶险的脑出血面前，再小的概率也是足够压死患者的五指山。“1-3-6-12天规则”是先前的共识意见，即根据神经系统严重程度，在IS/TIA发病后1至12天内抗凝治疗的延迟时间逐渐增加。这个看似合理的规则随后受到了新证据的冲击——越来越多的观察表明尽早开始使用DOACs可能是安全的，如TIMING研究认为房颤患者IS后4天内早期启动NOACs安全、ELAN研究表示早期启动DOASs（轻中型卒中48小时内/重型卒中6-7天内）比延迟启动（轻型卒中3-4天/中型卒中6-7天内/重型卒中12-14天）的复发性IS、SE、颅外MB、症状性颅内出血或血管相关死亡的发生率降低1.2%。并且，有研究发现无论是在发病后3天内还是4天或更晚开始使用DOAC，IS、SE、MB和死亡的风险都是相当的。2022年发表于SRTOKE的研究表明，在日本和欧洲人群中，根据卒中严重程度在1、2、3或4天内开始早期DOACs可降低复发性卒中或SE的风险，且不会增加MB风险（图2）。
图2.“1-2-3-4天规则”研究提示需进一步探索DOACs启动的最佳时间
口服抗凝期间出血，抗栓治疗如何重启
似乎主流证据指引的方向更为激进，那么口服抗凝期间的出血也成为一个不能忽略的挑战，出血后如何再次重启抗栓治疗？或者说，已经出血了，有必要再次抗栓吗？答案是肯定的。研究表明，脑出血后，IS和TIA发作等血栓时间的年发病率均上升，2020年美国心脏病学会的专家共识对口服抗凝药期间的出血管理也给出了建议（图3）。
图3. 口服抗凝药治疗的患者在发生出血事件时的管理策略
除此以外，2023年美国的房颤指南中采用的CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分也可用于平衡卒中和出血的风险（图4），从而筛选可能在重启抗栓治疗后获益的患者，尤其是房颤者。然而，血栓事件风险极高者及出血风险低者是否获益，至今仍无定论，亟待进一步的证据积累。
图4. CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分
而对于重新启动抗栓时机，不同的指南推荐均有所不同，不同的研究结论也不同。根据2024年发表的观察性研究PECOS，有机械心脏瓣膜的脑出血患者在脑出血7天内或7-30天内抗凝的机械心脏瓣膜患者的30天后血栓形成和出血相关结局没有差异，即此类患者合并脑出血时可早期启动抗凝治疗。抗栓治疗的另一部分——抗血小板治疗似乎疗效不如抗凝治疗，并且更加危险：每日低剂量阿司匹林（100mg）不仅没有显著减少IS的发生，还显著增加了脑出血的风险。
因此，建议严格按照相关指南的推荐适当地使用阿司匹林，从而增加抗栓治疗的整体安全性。临床上对于非心源性栓塞性卒中患者，常使用阿司匹林+氯吡格雷，在有限时间内双重抗血小板治疗（DAPT）来降低卒中复发风险，我国的研究表明，在推测为动脉粥样硬化引起的轻型IS或高危TIA患者中，卒中发生后72小时内开始氯吡格雷+阿司匹林联合治疗，90天后新发卒中的风险低于单用阿司匹林治疗，但同时伴有略高的中重度出血风险，尽管这一风险较低，但也应当引起重视，须严格按照指南使用以保证安全性。
而RESTART研究则认为，脑出血后76天重启抗血小板治疗导致脑出血复发风险较低，并且该风险不足以超过治疗带来的益处。RESTART延长随访中甚至认为，抗血小板治疗对复发性脑出血或所有主要血管事件没有统计学意义的影响。
天坛医院的E-start研究团队2024年带来喜讯：自发性脑出血患者术后早期开始抗血小板治疗可有效预防重大心血管/脑血管和外周血管事件，且出血事件风险降低。但是目前具体重启抗栓时机尚无共识性定论，须进一步积累高质量证据。而谈及另一重要的抗栓手段——溶栓治疗，须预防溶栓后的出血转化，溶栓前一定要审慎考虑宜忌、适应患者以减少出血风险；过程中也应控制好血压并进行连续的症状评估，如症状加重应即使复查头颅CT以决定出血转化的个体化治疗策略；溶栓后出现无症状性出血转化，影像学也提示很少量的出血转化，可考虑暂不停用抗血小板药物；如出现内科治疗无法控制的病情发展，应及时寻求外科协助以手术清除血肿。
总结
具有抗血栓治疗指征的颅内出血患者在临床实践中并不少见，然而出血后是否启动抗栓治疗以及治疗的时机仍存在争议，何时重启抗凝治疗目前尚无定论，但出血2周后启动可能更为安全，而临床实践中抗血小板治疗的启动时间可能为颅内出血3-11周之后。颅内出血后重启抗栓治疗的最优时机及最优治疗方案仍需进一步明确。目前的研究结果和指南表明，应在多参数评估后选择重启抗栓治疗，包活神经病学、神经影像学、神经外科和心脏病学等方面综合评估患者的栓塞和出血风验，从而权衡重启抗栓的利弊。