北大人民医院团队发现：扁桃体菌群失衡或致类风湿关节炎
北大人民医院团队发现：扁桃体菌群失衡或致类风湿关节炎
北京大学人民医院栗占国课题组与中科院微生物所王军课题组合作，在国际期刊《JCI insight》发表最新研究成果，揭示了扁桃体菌群在类风湿关节炎发病中的重要作用。研究发现，扁桃体菌群尤其是链球菌的失调，可通过调节自身免疫反应，促进或抑制关节炎发病，为类风湿关节炎的治疗提供了新的策略选择。
近日，北京大学人民医院栗占国课题组和中国科学院微生物所王军课题组合作，在 JCI insight在线发表“The aberrant tonsillar microbiota modulates autoimmune responses in rheumatoid arthritis” (异常扁桃体微生物群调节风湿病患者的自身免疫反应)的研究。
该研究重点关注扁桃体菌群的免疫调节作用，发现扁桃体菌群，尤其是链球菌失调可通过调节自身免疫反应，而促进或抑制关节炎发病。此发现为类风湿关节炎（RA）的治疗提供了新的策略选择，可能成为类风湿关节炎治疗的新方向。
扁桃体菌群与类风湿关节炎发病
人体扁桃体是重要的淋巴器官，其表面覆有储存丰富的共生微生物。这些微生物，即扁桃体菌群，在维持免疫平衡中发挥着重要作用。
共生菌群与自身免疫病的发生发展密切相关。当机体受到外界刺激或自身免疫力较弱时，扁桃体菌群的微生态可能失衡，导致局部免疫激活，进而引发全身免疫反应。
该课题组在早前研究发现，扁桃体菌群来源的抗菌肽Salivaricin在类风湿关节炎发病中具有重要的免疫调节作用。抗菌肽Salivaricin通过作用于IL-6/IL-21受体，抑制JAK-STAT3通路的激活，从而抑制自身免疫反应，可预防和治疗实验性关节炎（Advanced Science.2022, 9(30):e2202706）。
在此之后，研究者进一步使用宏基因组测序及分析发现:类风湿关节炎患者扁桃体菌群明显异常，多种链球菌的丰度发生了显著变化；致病性链球菌富集，并可加重胶原诱导的关节炎；而共生链球菌在类风湿关节炎患者扁桃体中显著减少，其中唾液链球菌可抑制实验性关节炎。
此次在JCI insight发表的研究首次针对扁桃体菌群在类风湿关节炎发病中免疫机制的研究，证明了扁桃体菌群在维持人体免疫平衡中具有重要作用，抗菌肽salivaricin在类风湿关节炎发病中的免疫调节机制。扁桃体菌群的这种异常变化可能通过调节自身免疫反应而促进或抑制关节炎发病。
扁桃体链球菌如何“失调”
目前对类风湿关节炎的治疗方法主要是症状的缓解，而非针对病因的治疗。
虽然之前有研究证明了扁桃体的免疫异常与类风湿关节炎等自身免疫病密切相关，但类风湿关节炎患者的致病性T细胞可能起源于扁桃体这一过程的具体机制尚未明确。
课题组研究通过对扁桃体菌群进行宏基因组测序，发现类风湿关节炎患者扁桃体菌群的组成明显异常，多种链球菌的丰度发生了显著变化（图1）。致病性链球菌（如化脓链球菌、停乳链球菌和无乳链球菌）在类风湿关节炎患者扁桃体富集，且这些细菌可显著加重实验性关节炎，并加强了自身免疫反应。
图1. 扁桃体菌群测序分析
此外，用来自这些致病性链球菌的抗原肽免疫小鼠可直接诱发实验性关节炎（图2）。相反，多种共生链球菌（如唾液链球菌）在类风湿关节炎患者的扁桃体显著减少，使用唾液链球菌治疗可减缓关节炎的进展，并下调自身免疫反应。
图2.链球菌加重或缓解实验性关节炎
这一研究为类风湿关节炎的治疗提供新思路，通过调整扁桃体微生物群，特别是恢复链球菌的平衡，从而达到治疗类风湿关节炎的新型策略。
因此，随着对扁桃体菌群研究的深入，可能发现更多与类风湿关节炎发病相关的免疫调节机制，进而为类风湿关节炎治疗提供新的干预靶点，为患者提供更多有效的治疗选择。
北京大学人民医院风湿免疫科/北京市风湿病重点实验室李静和靳家扬副研究员以及中国农业大学李胜辉教授为共同第一作者；栗占国、何菁及王军为共同通讯作者。本研究得到国家自然基金委重点和面上项目以及科技部重点研发计划等的支持。
JCI insight是生物医学领域的学术期刊，主要关注临床相关的基础和转化研究，发表高质量临床研究论文，涵盖基础医学研究、临床医学实践和疾病治疗等领域（包括自身免疫学、胃肠学、免疫学、新陈代谢学、肾脏病学、神经科学、肿瘤学、肺病学、血管生物学等）。JCI insight由美国临床研究学会（ASCI）出版。
通讯作者简介
栗占国
主任医师，教授，博士生导师，北京大学人民医院临床免疫中心主任、风湿免疫研究所所长，北京大学临床免疫中心主任，973首席科学家，国家杰出青年基金获得者和吴杨奖获得者。
中国医促会风湿免疫分会主任委员，中国免疫学会自身免疫分会主任委员，中华医学会风湿病学分会前主委，国际风湿病联盟（ILAR）及亚太风湿病联盟(APLAR)前主席，WHO骨与肌肉疾病委员会(ICC)委员，Rheumatology & Autoimmunity主编、《中华风湿病学杂志》总编，Clin Rheum、IJRD和《北京大学学报》(医学版)副主编，Lancet Rheum等杂志编委。在Nat Med及Science等发表SCI论文500余篇，爱思唯尔中国高被引学者。主编/译《类风湿关节炎》,《风湿免疫学高级教程》,《凯利风湿病学》等专著20余部。
何菁
主任医师，教授，博士生导师，北京大学人民医院风湿免疫科主任。先后入选国家中青年科技创新领军人才、茅以升青年科技奖，荣耀医者-青年创新奖。担任Immunology副主编和Clinical Rheumatology的青年副主编（JAE），中国免疫学会青年委员会委员, 中华医学会风湿病学分会青年委员，中国医师协会风湿免疫分会青年委员。
长期致力于自身免疫疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征的临床及基础研究。作为第一作者研究成果先后发表在Nature Medicine、JAMA Network open、Immunity、Ann Rheum Dis和Lancet Rheum杂志上发表SCI论文60余篇，先后主持国家及北京市自然基金7项，应邀为Nat Rev Rheum和Clin Rheum等杂志撰写述评。