复旦大学团队揭示萝卜硫素促进抗肿瘤免疫新机制

复旦大学团队揭示萝卜硫素促进抗肿瘤免疫新机制

近日，复旦大学和同济大学团队合作在《Redox Biology》期刊发表重要研究成果，揭示了萝卜硫素（SFN）促进抗肿瘤免疫的新机制。研究发现，SFN通过共价修饰STAT1蛋白的半胱氨酸残基，阻断IFN-γ诱导的PD-L1表达，从而增强抗肿瘤免疫反应。这一发现不仅加深了人们对十字花科蔬菜抗癌机制的理论认知，更为基于膳食成分调控肿瘤免疫微环境的精准营养干预提供了新的思路。

流行病学研究一致表明，食用十字花科蔬菜（包括西兰花、羽衣甘蓝、卷心菜、抱子甘蓝、园芸芥、辛夷菜和花椰菜等）与各种癌症风险显著降低相关。这些蔬菜属于十字花科植物，不仅富含类胡萝卜素、黄酮类化合物、花青素、香豆素、萜类化合物、维生素、叶酸和纤维等营养物质，还含有葡萄糖异硫氰酸盐（glucosinolates）。这些葡萄糖异硫氰酸盐在植物酶（如芥子酶）或肠道细菌中的β-硫葡萄糖苷酶作用下会分解，生成具有生物活性的异硫氰酸盐（isothiocyanates，ITCs），萝卜硫素（sulforaphane, SFN）就是其中之一，因其在细胞培养、动物模型和临床试验中表现出强大的化学预防特性而引起广泛关注。萝卜硫素能够诱导一系列细胞过程，有效抑制癌症的发生发展，然而SFN在癌症抑制中的具体功能和机制尚未完全阐明。

2025年2月17日，复旦大学生命科学学院王陈继团队、上海市第一妇婴保健院/同济大学附属妇产科医院高昆团队合作在Redox Biology在线发表了题为 “The covalent modification of STAT1 cysteines by sulforaphane promotes antitumor immunity via blocking IFN-γ-induced PD-L1 expression”的研究论文。该研究揭示了SFN通过共价修饰STAT1蛋白的半胱氨酸残基，阻断IFN-γ诱导的PD-L1表达，从而增强抗肿瘤免疫的分子机制。

研究团队首先比较了SFN在免疫健全和免疫缺陷小鼠中的抗肿瘤效果。结果显示，SFN在免疫健全的C57BL/6小鼠中显著抑制了CT26结肠癌细胞的肿瘤生长，而在免疫缺陷的裸鼠中，只有高剂量的SFN才能表现出明显的抗肿瘤效果，这说明SFN的抗肿瘤作用部分依赖于宿主免疫系统。并且实验显示，SFN处理显著增加了肿瘤组织中的CD8+ CTL数量和颗粒酶B（Granzyme B）的释放，表明SFN主要通过CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）增强抗肿瘤免疫。

PD-L1是肿瘤细胞中关键的免疫检查点受体，其表达受IFN-γ调控。研究发现，SFN能够有效阻断IFN-γ诱导的PD-L1表达。在多种人类和鼠类癌细胞系中，SFN处理显著降低了PD-L1的mRNA和蛋白水平。此外，SFN还抑制了IFN-γ诱导的IRF1表达，表明SFN通过调控STAT1-IRF1信号轴抑制PD-L1的表达。进一步的研究发现，SFN通过共价修饰STAT1蛋白的半胱氨酸残基（C155和C174）抑制其活性。LC-MS/MS分析证实了SFN对STAT1的共价修饰，并且这种修饰显著降低了STAT1的转录活性。STAT1的C155和C174位点突变后，SFN对PD-L1和IRF1表达的抑制作用显著减弱，表明这两个半胱氨酸残基在SFN介导的PD-L1抑制中起关键作用。研究还探讨了SFN与CTLA-4阻断剂的联合治疗效果。结果显示，SFN与抗CTLA-4抗体的联合治疗显著抑制了移植瘤的生长，增加了肿瘤组织中的CD8+ CTL数量和颗粒酶B的释放。这表明SFN可以通过抑制PD-L1表达，协同增强CTLA-4阻断剂的抗肿瘤免疫效果。

本研究首次阐明SFN通过特异性共价修饰STAT1蛋白半胱氨酸残基，阻断IFN-γ信号通路介导的PD-L1转录激活的分子机制，揭示了该植物活性成分通过调控免疫检查点增强机体抗肿瘤免疫应答的新模式。这一发现不仅加深了人们对十字花科蔬菜抗癌机制的理论认知，更为基于膳食成分调控肿瘤免疫微环境的精准营养干预提供了新的思路。

图二、SFN发挥抗肿瘤免疫的分子机制示意图