清除衰老细胞，摧毁衰老，Senolytic疗法真的有这么神奇吗？
清除衰老细胞，摧毁衰老，Senolytic疗法真的有这么神奇吗？
随着全球人口老龄化加剧，抗衰老研究成为全球关注的焦点。近年来，一种名为Senolytic的疗法因其在清除衰老细胞方面的独特效果而备受关注。本文将为您详细介绍Senolytic疗法的科学原理、最新研究进展及其在临床应用中的潜力。
衰老是一种自然过程，随着年龄的增长所有的人都会慢慢衰老，似乎是无法改变的自然规律。但是近年来，随着全球老龄化的加速，世界各国纷纷掀起了一股抗衰老研究的热潮，各种抗衰老药物和疗法也相继被发掘，例如烟酰胺、二甲双胍和Senolytics疗法等。
衰老细胞是个体衰老的重要驱动因素。近年来，随着抗衰老相关研究的不断深入，寻找有效的抗衰老药物及营养素，并通过其干预衰老细胞已成为热点研究领域。
衰老细胞的累积被认为是衰老发生的内在根本机制。迄今为止，研究人员发现衰老细胞可影响多个系统/器官（如心血管、肺、神经、肝、感染、肌肉骨骼以及内分泌系统）疾病以及死亡的发生。
细胞周期的停滞是衰老的前提，衰老细胞周期阻滞信号主要位于p53/p21和RB/p16通路。大量实验证实，p21以及p16的累积与细胞衰老有关并可作为其生物标志物。而除p53/p21和RB/p16外，包括细胞形态特征、线粒体、溶酶体、细胞核变化情况等也可作为衰老细胞的鉴别手段，这些指标分别具有不同的灵敏度和特异性。
基于衰老细胞的作用机制，目前消除衰老细胞的治疗策略主要分为两类：
第一类：选择性杀死衰老细胞，被称之为“Senolytic疗法”；
第二类：消除衰老细胞SASP的产生和分泌，被称之为“Senomorphic疗法”
由于Senomorphic疗法“治标不治本”，通常需要长期持续给药，因此直接靶向衰老细胞的“Senolytic疗法”被寄予厚望。在所有抗SCs疗法中，发展最成熟、最正中靶心的就是衰老细胞裂解法（Senolytics）。
Senolytics是“衰老（seno-）”和“摧毁（-lytic）”的组合，直译“摧毁衰老”，它是一大类能够通过干扰SCs信号通路，暂时性使SCAP（抗凋亡通路）失效，从而选择性清除衰老细胞的药物。
2015年，Kirkland找到了第一种清除衰老细胞的Senolytics，达沙替尼。达沙替尼是一种用于治疗白血病的化疗药物，也可以有效清除衰老的人脂肪细胞，减少机体脂肪组织促炎细胞因子的分泌。随后，一种从植物中提取的化合物，槲皮素，被发现可以清除衰老的内皮细胞。
此后，不断有新的Senolytics被发现并进入临床研究。下表中列出了待选的Senolytics与其发展现状：
近日，梅奥医学中心 James Kirkland 、朱毅等人在 eBioMedicine 期刊发表了题为：Orally-active， clinically-translatable senolytics restore α-Klotho in mice and humans 的研究论文。
该研究表明，可口服的、易于临床转化的选择性杀伤衰老细胞的药物组合——Senolytics，能够在自然衰老小鼠、饮食诱导的肥胖小鼠和衰老细胞移植的小鼠中选择性清除衰老细胞，增加 α-Klotho 水平。这项研究表明，Senolytics 能够通过靶向清除衰老细胞恢复抗衰老蛋白 α-Klotho 的表达水平。为抗衰老研究和临床应用开辟了新的道路。
研究者给移植了衰老细胞的年轻小鼠和自然衰老的小鼠间歇性口服达沙替尼+槲皮素，有效减轻了其生理功能障碍，治疗后存活率增加了36%，同时将死亡率降低到了65%。因此Senolytics的价值不仅在于减轻衰老细胞造成的负担，还在于能够预防其导致的身体功能障碍。
首个发表的Senolytic疗法临床研究为一项标签开放预试验，共纳入14例特发性肺纤维化患者（NCT02874989），这些患者在3周时间里共接受9次达沙替尼和槲皮素组合（D+Q）口服给药。末次给药完成5天后，患者6分钟步行距离、步行速度、座椅起立能力以及简易体能评估得分均有所改善。基于这些初步数据，研究人员正计划开展D+Q治疗特发性肺纤维化的更大规模、安慰剂对照临床试验。
此外，近期一项评估D+Q用于糖尿病患者的Ⅰ期、标签开放临床试验（NCT02848131）报告了中期研究结果。在D+Q 3天口服疗程结束后的第11天，9例糖尿病患者脂肪组织中衰老细胞数量（即p16INK4A阳性和SA-β-gal+细胞，两者均为衰老细胞特异性标志）与给药前相比明显减少。不仅如此，完成3天疗程的Senolytic疗法11天后，10种衰老相关分泌表型（SASP）因子综合评分显著降低。这项持续进行的试验（目标纳入30例受试者）迄今为止未出现严重或重度副作用。
其他多项临床试验也正在进行或即将开始，其中包括：
D+Q方案治疗阿尔茨海默病（ALSENLITE，NCT04785300；SToMP-AD，NCT04685590）、骨 髓移植患者加速衰老症状（HTSS，NCT02652052）、儿童肿瘤患者加速衰老症状（SENSURV，NCT04733534）、年龄相关骨质疏松症（NCT04313634）等；
非瑟酮（Fisetin）治疗老年女性衰弱症状（AFFIRM，NCT03430037）、儿童肿瘤患者（对比SENSURV试验中D+Q方案）、年龄相关骨质疏松症（对比NCT04313634中D+Q方案）、骨关节炎（NCT04210986）等；
Bcl-xL抑制剂UBX1325治疗糖尿病性黄斑水肿（NCT04537884）。值得一提的是，UBX1325是首个在眼科临床试验中评估的senolytic疗法药物。在临床试验中，绝大多数接受UBX1325单次注射治疗的患者表现出与疾病进展有关的多项关键性临床指标的快速改善。目前，UBX1325的2a期临床试验已完成首例给药，预计将在2022年上半年获得数据，值得期待。
衰老细胞裂解药物UBX0101治疗骨关节炎（NCT03513016）Ⅱ期试验由于在中期分析中未能对比安慰剂取得阳性结果，已于近期终止。
近十年来，衰老细胞领域研究的数量呈指数式增长。目前基于Senolytic治疗策略的一系列不同来源的化合物被发现具有潜在的抗衰老活性，且其中一些已经进入临床试验阶段，这些药物共同推动了抗衰老研究的不断发展。
但由于衰老细胞在形式和功能上都存在较强的异质性，并且衰老细胞表型也可因细胞类型、来源组织、存留组织、功能性影响以及其衰老诱导方式等的不同而有所差异，因此该领域研究充满了巨大的挑战，截至目前尚未有抗衰老相关药物获批上市。
迎击挑战，探索不息。随着人类寿命的不断延长，全球老龄化进程加快，前沿创新抗衰老疗法能否让如今许多常见的“年龄相关疾病”消失？
本文原文来自：时光派，药明在线，生物世界