Nat Rev Neurosci综述：记忆连接的印记机制
Nat Rev Neurosci综述：记忆连接的印记机制
我们的记忆是如何存储和连接的？这是一个困扰人类几个世纪的难题。近年来，神经科学家通过研究发现，记忆印迹（engram）是记忆存储的关键机制。日本富山大学医学与药物科学Kaoru Inokuchi教授团队在Nature Reviews Neuroscience上发表综述文章，系统总结了记忆印迹在记忆连接中的作用机制。
Figure 1 在记忆召回中印记细胞的充足性
记忆连接中的印记重叠
在简单的关联学习研究中，动物学会将条件刺激（CS）（如音调、光线或环境）与非条件刺激（US）（如电击或食物）相关联，从而对CS产生条件反应（如冻结或垂涎），这也被称为巴甫洛夫条件。在巴甫洛夫条件反射中，与CS和US相关的信号对相同神经元的汇聚影响导致其印迹编码高度重叠，并介导联想学习。这种重叠在不形成联想记忆的对照小鼠中明显较低。
当两个不同的事件发生前瞻性连接时，在第一个事件（事件A）期间募集的神经元在几个小时内保持高度兴奋状态，因此，如果在这个时间窗口内发生，则很容易被共同分配给另一个事件（事件B），从而产生重叠的印迹。事件之间的高度记忆重叠导致记忆连接；例如，老鼠会将某个环境中编码的恐惧记忆转移到另一个环境中。然而，如果事件B发生在由事件A激活的神经元的兴奋性正常化之后，则重叠的印记细胞将很少，并且记忆连接将不会发生。在这种情况下，在一个事件中编码的恐惧记忆将不会转移到另一个事件或情境中。
Figure 2 联想学习和前瞻记忆连接
记忆连接和身份的维持
突触动力学
突触已成为亚细胞记忆存储的主要候选位点，可以将神经元的编码能力扩展量级。研究小鼠皮层在运动学习和新的感觉体验之后的突触重塑发现树突棘形状、结构和或数量的变化。这种重塑的程度，包括树突棘的消除和形成，与运动学习任务中的行为表现相关。
树突作为独立的记忆区
树突以其精细的形态和丰富的离子库参与了各种认知过程。与记忆连接和识别的维持特别相关的是，树突可以作为半独立的亚细胞区，因此提供了另一种精细记忆组织的候选机制。树突产生空间定位的再生事件，称为树突尖峰（dendritic spikes），这对区室化的可塑性很重要，并且可以诱导时间上精确的细胞体动作电位。这种区室化十分明显，以至于树突的活性可能与胞体的活性不同，甚至从一个分支到另一个分支也可能不同。因此，毫不奇怪，树突活动将多种突触输入整合为膜电位的统一变化。
突触分配和聚类
根据树突区室化对记忆连接和记忆身份的作用，模型研究预测，突触刺激对树突和神经元输出的影响不同，这不仅取决于受刺激突触的树突分配（分支内和跨分支刺激），还取决于它们在树突分支内的位置。对我们理解记忆连接特别重要的是突触聚类（clustering）现象，在突触聚类现象中，共享相似输入和/或反应特征的一类树突棘会位于受限的树突结构域内。研究提出突触聚类并不编码连续的感觉信息，而是编码与行为相关的刺激组合（例如，与电击相关的音调）。此外，树突棘的聚类发生在“热点”区，即突触转换率高的树突部位。
记忆连接的胞体-突触模型
许多先前的记忆连接模型将记忆印迹重叠描述为关键动态，而最近的模型则认为突触聚类是真正的亚细胞机制。本文中，作者提出一个模型，该模型整合了记忆印迹重叠、树突棘聚类以及关键的实验和建模文献。假设四个具有不同树突和树突棘记忆分配模式的神经元群体控制着记忆连接或分离的程度。在连接神经元时，被事件A激活的树突棘（蓝色显示）和被事件B激活的树突棘（红色显示）聚集在同一树突分支上。这些重叠的神经元是记忆连接所必需的，如果它们被抑制，记忆连接就会被切断。缓冲神经元在这两个事件中也具有树突棘，但这些棘位于不同的树突分支上。这些神经元属于重叠群体，但不介导事件A和B的连接。然而，它们被引导树突棘聚集，成为连接神经元。事件A和事件B的特征神经元对其相应的事件具有特异性，结合其独特特征并保持其身份。四个群体的平衡都是动态的，当最初重合的事件变得更加孤立时，更多地向右侧（身份）倾斜，或者当联系被反复加强时，更向左侧（联系）倾斜，以至于记忆融合成一个单一的实体，失去了各自的身份。
Figure 3 一种用于动态记忆连接和身份保存的胞体-突触模型
回顾性记忆连接
先前编码的相关信息的选择性离线再激活已被证明可以在较长的时间间隔内介导特定形式的记忆连接。小鼠暴露在某个环境中（事件A），然后在具有共同特征的不同环境进行条件恐惧训练（事件B）一天。当小鼠暴露于事件B时，被事件A激活的神经元已恢复到其基础兴奋性水平（蓝色曲线）。因此，暴露于事件B导致这些印迹之间的小的重叠。在随后的睡眠过程中，事件A和B印记细胞的强烈同步再激活（由红细胞和蓝细胞之间的粗连接线表示）将这两个事件或情节联系起来，从而使小鼠在两种情况下同样产生冻结行为。在睡眠前，小鼠在条件训练（红色）环境中明显更多地冻结，因为事件A和B的印记细胞非同步激发（由红色和蓝色细胞之间的虚线连接表示）。从认知的角度来看，在这种回顾性连接过程中，大脑会回顾过去，提取其记忆已恢复到基线水平的符合条件的事件，并同步重新激活这些事件，以在睡眠期间将其连接起来。
Figure 4通过离线重新激活进行记忆回溯连接
总结
在这篇综述中，作者强调了在破译记忆连接机制方面的进展，重点是记忆印记重叠。印记重叠和突触聚类作为记忆联系的关键机制，在神经科学界迅速得到确立，并有许多有力和深入的支持研究。然而，这些研究大多采用了类似的行为设计，仅仅考察了前瞻性联系。因此，本文还揭示了记忆连接中一个探索较少的方面，即大脑必须“回想”并选择性地连接匹配的事件，即本文所提及的回顾性连接。目前尚不清楚回顾性连接是否也使用了印迹重叠或其他具有前瞻性连接特征的动力学。因此，这两种形式的记忆联系是否以及如何相互作用，以及它们是否被保留用于特定的认知输出，是我们在理解记忆过程中应该寻求的令人兴奋的途径。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41583-024-00814-0
参考文献：
Choucry A, Nomoto M, Inokuchi K. Engram mechanisms of memory linking and identity. Nat Rev Neurosci. Published online April 25, 2024. doi:10.1038/s41583-024-00814-0