郑超教授团队揭示替尔泊肽改善脂肪组织代谢的分子机制

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郑超教授团队揭示替尔泊肽改善脂肪组织代谢的分子机制

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2024年11月13-16日，由中华医学会、中华医学会糖尿病学分会主办，江苏省医学会承办的中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议（2024CDS）在江苏南京隆重举行。

在本届大会上，浙江大学医学院附属第二医院郑超教授团队带来了一项题为《GLP-1/GIP双受体激动剂Tirzepatide改善白色-棕色脂肪组织代谢的分子机制研究》的研究报告，为临床深入了解替尔泊肽这一降糖新药提供了新视角。

替尔泊肽——首款GLP-1和GIP双受体激动剂

替尔泊肽（Tirzepatide，TZP）作为首个GLP-1和GIP双受体激动剂，以其独特的作用机制，为2型糖尿病和减重领域注入新的活力。有研究报道GIP-GIPR轴的激活对心血管具有潜在危害作用，关于GIPR在肥胖和糖尿病中的作用仍存在争议。

本研究旨在阐明TZP对脂肪组织代谢的综合调控作用及分子机制，探究脂肪细胞和脂肪组织基质细胞GIPR信号通路对脂肪组织及全身代谢的调控情况，为进一步研发改良TZP类药物提供可能策略。

探索：替尔泊肽改善白色-棕色脂肪组织代谢的分子机制

在动物模型建立与处理层面，研究团队使用高脂饲料诱导小鼠肥胖模型，分别测定脂肪组织中GLP-1R 和 GIPR的表达。随后，对肥胖小鼠进行TZP打药处理。

在脂肪组织的分子和细胞学层面，对脂肪组织进行RNAseq分析、原代脂肪细胞的分离培养与加药处理，以及针对特定信号通路的体外敲低实验。

在体内表型和生化分析层面，我们构建相应的 GIPR脂肪细胞和巨噬细胞条件性敲除鼠，检测其体重、血糖、脂肪含量以及脂肪组织中的炎症程度和血管生成情况。

研究结果

➤在表达模式方面，GLP-1R和GIPR的表达随脂肪分化而增加，主要在脂肪基质血管成分及巨噬细胞中表达。

➤关于TZP的疗效，与单一GIP激动剂相比，TZP在降低血糖、减少体重、改善脂肪代谢和促进白色脂肪向棕色脂肪转化方面具有更显著的效果。

➤在炎症与血管新生方面，TZP处理显著减少了肥胖小鼠脂肪组织中的炎症浸润，促进了脂肪内血管的生成，同时推动了M1型巨噬细胞向M2型的转变。特别地，ATF2和DUSP4的敲除实验显示，TZP通过AMP-cAMP-ATF2/DUSP4信号通路，调控脂肪细胞的产热功能和巨噬细胞的极化。

➤最后，研究人员通过GIPR和GLP1R在原代脂肪细胞和巨噬细胞中的敲除，进一步验证了TZP的抗炎和促产热作用。结果显示，GIPR敲除加强了TZP的上述作用，表明GIPR在调节这些过程中可能扮演了负调节的角色。

本文小结

综上所述，TZP通过AMP-cAMP-ATF2/DUSP4信号通路在脂肪组织中发挥了促进代谢健康的作用。其对GLP-1R和GIPR的双重激动不仅改善了脂肪组织的代谢状态，还具有潜在的抗炎作用，为2型糖尿病及相关代谢疾病的治疗提供了新的视角和策略。GIPR在调节抗炎和促产热过程中可能扮演了负调节的角色，这为未来研发改良TZP类药物提供新的可能策略。