Nature最新研究：增强版CAR-T疗法展现抗癌新希望
Nature最新研究：增强版CAR-T疗法展现抗癌新希望
在癌症治疗领域，CAR-T细胞疗法展现出了巨大的潜力，但如何克服实体肿瘤治疗中的细胞耗竭问题一直是研究难点。最近，Nature杂志发表的两项独立研究发现，通过增强CAR-T细胞中FOXO1蛋白的表达，可以赋予这些细胞类似干细胞的特性，显著提升其抗癌效能和持久性。
CAR-T细胞：癌症治疗的革命性技术
CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）是一种经过基因工程改造的T细胞，能够识别并攻击癌细胞表面的特定蛋白质。这种技术主要用于血液肿瘤（如白血病）的治疗，并且在某些情况下，已经显示出治愈患者的可能性。
CAR-T细胞疗法最初是针对某些类型的血液肿瘤，特别是急性淋巴细胞性白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。这种疗法在一些临床试验中显示出非常有希望的结果。例如，在对于难治性或复发性ALL的儿童和成人患者中，CAR T细胞疗法的完全缓解率可达到70%至90%。
尽管CAR T细胞疗法在某些癌症治疗中表现出色，但在对抗固体肿瘤如乳腺癌（breast cancer）和肺癌（lung cancer）时面临着细胞耗竭的重大挑战。细胞耗竭（cellular exhaustion）是指CAR T细胞在持续作战过程中，其活性逐渐降低，最终丧失攻击癌细胞的能力。这种现象通常是由于长时间的抗原（antigen）刺激和恶劣的肿瘤微环境所引起。
最新突破：赋予CAR-T细胞干细胞特性
两个独立的研究团队在Nature杂志上发表的论文中报告了一项重要发现：通过基因工程手段增强疗法性T细胞对抗癌症的能力。研究人员通过改变CAR T细胞，使其产生比平常更多的FOXO1蛋白，这些细胞的基因表达开始显示出与T记忆干细胞（T Memory Stem Cells）相似的特征。这种干细胞化的CAR T细胞在对抗实体肿瘤和血液肿瘤方面表现出更好的效果，并在动物模型中取得了显著的成效。
此外，其他研究小组也在探索类似的策略，例如使用IL-15的免疫信号分子来促进T细胞向干细胞状态的转变。这些发现表明，通过操控特定的信号分子和蛋白质，可以显著提升CAR T细胞的治疗潜力，这对于癌症治疗领域来说是一个重大突破。
随着这些研究的进一步发展，未来可能会有更多基于这些发现的临床试验，以测试这种新型CAR T细胞治疗在更广泛的癌症类型中的有效性和安全性。这标志着我们在使用基因和细胞疗法对抗最顽固的疾病方面迈出了重要的一步。
FOXO1蛋白的关键作用
FOXO1是一种转录因子，能够调控多种基因的表达，从而影响细胞的行为和功能。最近的研究发现，通过增加FOXO1蛋白的表达量，可以使CAR T细胞表现出类似于干细胞的特性，这一点在斯坦福大学和宾夕法尼亚大学的团队研究中得到了验证。
研究者通过基因工程技术修改CAR T细胞，使其能够产生更多的FOXO1蛋白。这种改造后的CAR T细胞在基因活性上显示出与T记忆干细胞（T memory stem cells）相似的模式，增强了其识别和快速响应癌症的能力。此外，FOXO1还能改善细胞的代谢健康，提高其在体内的持久性和抗肿瘤能力。
具体来说，FOXO1通过激活与细胞生存和增殖相关的41个基因，增强了CAR T细胞的生物功能。这些基因中的许多与细胞应对压力和抗衰老有关，这对于提高CAR T细胞对抗实体瘤和血癌的效果尤为重要。例如，在对患有白血病（leukemia）的患者进行治疗时，表达高水平FOXO1的CAR T细胞表现出更好的疗效。
墨尔本的彼得·麦卡勒姆癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的团队也通过研究发现，FOXO1能促进CAR T细胞向干细胞样状态的转变。这不仅增强了细胞的持久性，还提高了其成熟后对抗癌症的能力。此外，高表达FOXO1的CAR T细胞在代谢上也显示出更优的性能，使得它们在注入到小鼠体内后能持续更长时间地发挥作用。
这些发现为CAR T细胞疗法的优化提供了新的策略，展示了通过基因调控增强细胞治疗效果的可能性。研究者们正计划在未来两年内开始临床试验，以验证高表达FOXO1的CAR T细胞在癌症治疗中的效果和安全性。
IL-15与FOXO1的联合应用
IL-15（Interleukin-15）是一种关键的免疫调节分子，能够激发T细胞的增殖和生存，尤其是在增强T细胞的记忆功能和长期存活能力方面表现突出。FOXO1则作为一种转录因子，主要负责调节细胞的生存、分化和代谢过程。在CAR T细胞疗法中，这两种分子的功能特别重要，因为它们可以增强细胞的持久性和抗癌能力。
IL-15通过促进T细胞转变为类似干细胞的状态来增强其抗癌效果。具体来说，IL-15可以刺激T细胞表达更多的干细胞标志物，这使得T细胞在不成熟的状态下保持较高的活力和再生能力。而FOXO1的增强表达则进一步推动这些“幼稚”细胞的成熟，确保它们在抵达肿瘤微环境时能迅速有效地识别并消灭癌细胞。研究表明，当CAR T细胞同时表达高水平的IL-15和FOXO1时，这些细胞不仅生存时间更长，而且在抗肿瘤反应中表现得更为强劲。在动物模型中，这种经过改造的CAR T细胞能有效缩小实体肿瘤和血液肿瘤。具体数据显示，与传统CAR T细胞相比，改造后的细胞可以将肿瘤体积减少30%以上，生存期延长50%。
这一发现为CAR T细胞疗法的进一步发展打开了新的可能性。目前，一些临床试验已经在筹备中，计划将IL-15和FOXO1的联合调控策略应用于人类癌症患者。如果这些试验成功，它将大幅提升CAR T细胞疗法尤其是在治疗难治性实体瘤（如乳腺癌和肺癌）方面的疗效。
本文原文来自Nature的报道