2024 ESMO IO：卡度尼利单抗联合方案突破胃癌PD-L1低表达治疗瓶颈
2024 ESMO IO：卡度尼利单抗联合方案突破胃癌PD-L1低表达治疗瓶颈
2024年ESMO免疫肿瘤学大会（ESMO IO）于当地时间12月11日至13日在瑞士日内瓦举行，ESMO IO汇集了全球范围内肿瘤学专家，致力于深入探讨肿瘤免疫治疗的前沿内容。本次盛会中公布了胃癌免疫治疗诸多新进展，其中PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗2项关于胃癌一线治疗的研究备受国内外关注和讨论。
研究一：卡度尼利单抗联合化疗治疗PD-L1低表达胃癌
研究背景
PD-1抑制剂联合化疗是转移性胃癌或胃食管结合部腺癌（G/GEJA）的标准一线治疗，但对于PD-L1表达较低的患者，其疗效仍然不佳。一项Ⅲ期研究[3]表明，PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗在未接受过治疗的转移性G/GEJA患者中表现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性，即使是PD-L1 CPS<5的患者也是如此。目前，卡度尼利单抗联合XELOX（奥沙利铂联合卡培他滨）作为转移性G/GEJA的一线治疗已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。本研究介绍了该组合在真实世界中对PD-L1 CPS≤5的转移性G/GEJA的最新疗效和安全性。
研究方法
这项真实世界研究纳入了接受卡度尼利单抗联合化疗[SOX（奥沙利铂联合替吉奥）、XELOX或FOLFOX（奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-FU）]治疗的转移性G/GEJA且PD-L1 CPS ≤5的未经治疗的患者。分析了基线特征、治疗模式和临床结果，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和治疗相关不良事件（TRAE）。
研究结果
截至2024年8月24日，共入组31例患者。基线时中位年龄为56.0岁（范围：25岁-75岁），67.7%为ECOG PS 1/2，48.4%为PD-L1 CPS＜1。4例患者在MDT指导下接受手术治疗，其中3例PD-L1 CPS＜1。所有患者的安全性和有效性均可评估。17例达到部分缓解（PR），14例达到疾病稳定（SD）。总体ORR为54.8%，DCR为100.0%。中位PFS为7.38个月（95% Cl：5.55-9.21），中位OS为14.26个月（95% Cl：11.08-17.44）。PD-L1 CPS＜1组ORR为53.3%（8/15），DCR为100.0%（15/15），中位PFS为9.25个月（95% Cl：0.00～20.09），中位OS为14.26个月（95% Cl：7.78～20.74）。肝转移患者（25.8%，8/31）的ORR（8例PR，100%）高于总体ORR（54.8%）。67.7%的患者出现TRAE，其中3级TRAE占9.7%（中性粒细胞减少6.5%，血小板减少3.2%，糖尿病3.2%）。未发生4/5级毒性。
研究结论
卡度尼利单抗联合化疗在PD-L1 CPS≤5的转移性G/GEJA患者的一线治疗中显示出良好的疗效和可控的安全性，尤其是对肝转移患者的ORR较高。
研究二：卡度尼利单抗联合或不联合曲妥珠单抗治疗晚期胃癌
研究背景
PD-1抑制剂联合化疗被批准作为晚期HER2阴性G/GEJA的标准一线治疗，但对于PD-L1表达低的患者，其预后仍然不佳。对于晚期HER2阳性G/GEJA，免疫治疗联合曲妥珠单抗和化疗方案已显示出PFS和OS的显著改善。卡度尼利单抗是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，一项Ⅲ期研究[3]已证明其对先前未接受过治疗的晚期G/GEJA患者，甚至对PD-L1 CPS<5的患者有效。目前，卡度尼利单抗联合XELOX作为晚期G/GEJA的一线治疗已获得NMPA批准。这项Ⅱ期试验旨在评估卡度尼利单抗联合或不联合曲妥珠单抗与SOX联合治疗晚期G/GEJA的疗效和安全性。
研究方法
未接受治疗的G/GEJA患者接受卡度尼利单抗+SOX（HER2阴性患者）或卡度尼利单抗+曲妥珠单抗+SOX（HER2阳性患者）治疗最多8个周期，随后使用S-1（替吉奥）+卡度尼利单抗维持治疗，（HER2阳性患者加用曲妥珠单抗，HER2阴性患者不加用），直至病情进展或出现无法耐受的毒性。主要终点是ORR，次要终点是DCR、PFS、OS和安全性。
研究结果
截至2024年9月24日，共入组19例患者，其中13例（68.4%）为HER2阴性，6例（31.6%）为HER2阳性。中位年龄为62.0岁（范围：21岁-74岁），8例（42.1%）为PD-L1 CPS＜5且HER2阴性。HER2阴性患者中1例未进行基线后肿瘤评估。HER2阳性患者中，6例达到PR，ORR和DCR均为100.0%；HER2阴性患者中，6例PR，6例SD，ORR为50.0%（6/12），DCR为100.0%（12/12）；对于HER2阳性人群，不限PD-L1表达，ORR达100%；HER2阴性且PD-L1 CPS＜1的患者中，ORR为57.1%（4/7），DCR为100.0%（7/7）。中位PFS和OS尚未成熟。3例患者（15.0%）出现3级TRAE，无4/5级TRAE发生。
研究结论
卡度尼利单抗联合或不联合曲妥珠单抗与SOX联合用于HER2阳性或HER2阴性晚期G/GEJA患者，作为一线治疗均表现出良好的疗效和可耐受的安全性，尤其HER2阳性组的ORR较高。
卡度尼利单抗在胃癌治疗中的突破
在晚期胃癌中，免疫抑制剂的应用取得了显著进展，然而并非所有患者都能从中获益。研究显示[4]，我国胃癌PD-L1 CPS＜5人群占比50.8%，对于PD-L1 CPS＜5这类免疫治疗非优势人群，以PD-1单抗为基础的联合用药方案带来的获益效果十分有限[5,6]。
卡度尼利单抗作为我国独立自主研发的全球首创同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，多项临床研究证实其可为胃癌患者带来生存获益。COMPASSION-15研究[3]是一项卡度尼利单抗联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的Ⅲ期临床研究，纳入人群中PD-L1 CPS＜5（PD-L1低表达）人群占意向治疗（ITT）人群的比例达49.84%（304/610），与我国胃癌患者的人群分布高度一致，更能反映真实世界患者人群分布。
研究结果显示，不论PD-L1表达水平如何，卡度尼利联合治疗方案相较于单独化疗，能够显著提升患者的生存益处并降低死亡风险，即便在PD-L1低表达的患者群体中，该联合方案亦展现出卓越的治疗效果。
基于COMPASSION-15研究的优异结果，NMPA获批卡度尼利单抗联合XELOX一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性G/GEJ腺癌，提高了药物的可及性，为临床医生带来用药新选择。近日，卡度尼利单抗被纳入新版医保目录，医保降价将显著降低患者用药负担，可为更多晚期胃癌患者带来福音。
今年ESMO IO大会上公布的卡度尼利单抗联合方案关于胃癌一线治疗的2项研究，结果均表明卡度尼利单抗联合方案在晚期胃癌中具有良好的疗效与安全性，尤其是PD-L1低表达的晚期胃癌患者中，卡度尼利单抗联合方案作为其治疗的优选方案，为晚期胃癌患者带来更为全面和高效的免疫治疗选择。