胃癌手术中清扫淋巴结总数和阴性淋巴结的最小数量：一项真实世界研究

胃癌手术中清扫淋巴结总数和阴性淋巴结的最小数量：一项真实世界研究

导 言

本文是由复旦大学刘凤林教授团队2024年5月发表在International Journal of Surgery上的研究性论文，题为“Finding the minimum number of retrieved lymph nodes and negative lymph nodes in gastric cancer surgery: a Real-World study”。该研究是一项关于胃癌术中淋巴结清扫数量的真实世界研究，探讨了胃癌术中淋巴结清扫和清扫阴性淋巴结的最小数量要求。结果显示，根治性胃次全切除术（RSG）和根治性全胃切除术（RTG）在肿瘤特征上有显著差异。对于RSG患者，当淋巴结转移较局限时，淋巴结清扫总数（rLNs）至少需要达到24个，当淋巴结转移更广泛时，rLNs至少需要达到32个，且理想情况下阴性淋巴结数量（nLNs）应达到21个。对于RTG患者，当淋巴结转移较局限时，rLNs至少需要达到27个，当淋巴结转移更广泛时，rLNs至少需要达到34个，且理想情况下nLNs应达到21个。

研究背景

全球胃癌的高发病率和死亡率给卫生系统带来了重大负担。胃癌的准确分期对于指导治疗和预测预后至关重要。对于无远处转移的可手术切除胃癌患者，N分期是决定治疗和预后最关键的因素，其次是T分期。T分期可以通过病理检查精确评估，但N分期十分依赖术中活检时检测到的阳性淋巴结数量，这与术中清扫的总淋巴结数量密切相关。术中清扫淋巴结的总数不足可能导致一些阳性淋巴结的遗漏，从而导致N分期不准确。

2002年一项年针对胃癌的研究表明，清扫淋巴结数量少于10个是不可靠的，只有清扫淋巴结数量超过15个后，阳性淋巴结比例才趋于稳定。基于此，提出了在生存研究中使用rLNs作为变量的建议。在接受胃癌根治性切除的患者中，清扫淋巴结的状态和数量可提供准确的预后信息。然而，学术界对于实现这一效果的最小淋巴结数量一直存在争议。

美国癌症联合委员会（AJCC）第六版胃癌治疗指南规定，在胃癌根治性切除中至少应清扫15个淋巴结以实现更准确的N分期，第七和第八版将数量修改为16。然而，无论是清扫15个还是16个淋巴结，对于N3b期患者来说显然都是明显不充分的，对于其他N分期的患者评估也很容易导致N分期不到位。因此，近年来，许多探讨胃癌患者rLNs的最小值的相关研究不断涌现。Yu-Yin Liu等人的研究提示，在行根治性远端胃切除的患者中，至少清扫25个淋巴结可以显著改善预后。一项结合SEER数据库以及延世大学胃癌数据库的大规模数据研究发现，对于胃腺癌，清扫不少于29个淋巴结与更好的生存相关。此外，日本的一项多中心临床研究提示，至少需要清扫40个淋巴结，以便III期胃癌患者获得更好的预后。那么，rLNs是否越多越好。Shiela S Macalindong等人的研究表明，在局部进展期胃癌患者中，随着rLNs的增加，预后改善，但当rLNs超过45个时，患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）会明显缩短。这可能是因为清扫超过45个淋巴结的患者往往伴随更高的阳性淋巴结数量，导致预后较差。

综合以上多项研究表明，在胃癌根治性切除中将清扫的淋巴结阈值定在16在临床实践中是不够的，最佳数量在不同研究中有所不同。由于根据不同的肿瘤位置和大小选择进行RSG或RTG，淋巴结转移的途径和范围可能会有所不同。因此，我们认为也需要根据手术切除范围分别分析所需的最小rLNs。然而，目前鲜有相关的研究报道。同时，关于nLNs数量的研究也十分有限。因此，本研究拟利用我们癌症中心从2000年到2022年的胃癌数据，确定RSG和RTG患者rLNs和nLNs的最小数量。

研究主要结果

患者特征和数据趋势

本研究共纳入15,817名患者，通过比较接受RSG和RTG患者的临床和病理特征，结果显示在T分期、N分期、TNM分期、肿瘤位置和肿瘤大小等方面对比，差异均有统计学意义（P < 0.001）(表2)。这提示接受RTG的患者与接受RSG的患者相比，表现出更晚期的特征，需要对每组的rLNs进行单独分析。

表 2

本中心23年来的平均rLNs为25.88，中位数为24。对于接受RSG的患者，平均rLNs为24.4，中位数为23，而接受RTG的患者，平均rLNs为29.42，中位数为28(图2A-B)。随着rLNs的增加，N0、N1和N2阶段的检出率有所下降，而N3阶段的检出率稳步上升（图2C-D）。

图 2

确定rLNs的最小值

由于RSG和RTG患者的肿瘤状况不同，本研究将分别对其rLNs最小值进行讨论。在RSG中，基于限制立方样条（RCS）分析显示，N0、N1、N2、N3a的患者的最佳rLNs约为24，而N3b阶段患者的最佳rLNs为32(图3A-E)。对于N0-N3a阶段的患者，rLNs以24为界，绘制KM生存曲线，结果表明足够rLNs的患者具有明显的OS和DFS获益，差异有统计学意义(P < 0.001)(补充图2A-B)。通过倾向性匹配（PSM）分析消除混杂因素后，结果显示足够rLNs的组具有显著的生存优势，差异显著(P < 0.05)(图3F, 补充图2C)。对于N3b患者，在PSM前后，rLNs ≥ 32的患者均有显著的生存获益，差异显著(P < 0.05) (图3G, 补充图2D-F)。

图 3

补 充 图 2

同样地，在接受RTG的患者中，基于RCS分析表明，N0、N1、N2、N3a的患者的最佳rLNs值为27，而N3b的患者的最佳rLNs值为34（图4A-E）。rLNs以27为界，绘制KM生存曲线，结果表明足够rLNs的患者具有明显的OS和DFS获益，差异有统计学意义（P < 0.001）（补充图3A-B）。在进行PSM之后，数据仍然显示相同的趋势（图4F，补充图3C）。对于N3b患者，在PSM前后，rLNs ≥ 34的患者均有显著的生存获益，差异显著（P < 0.01）（图4G，补充图3D-F）。

图 4

补 充 图 3

确定nLNs的最小值

考虑到nLNs的临床意义，本研究对其进行了单独分析。对于接受RSG的患者，RCS分析表明，检测至少21个nLNs可能获得更好的生存获益(图5A)。对比nLNs足够组(nLNs ≥ 21)，森林图展示了nLNs有限组(nLNs < 21)在不同T分期、N分期和TNM分期中的预后风险(图5B)。PSM前后的生存分析都提示，与检测nLNs < 21相比，检测nLNs ≥ 21的患者有明显生存获益，差异显著(P < 0.05)(图5C, 补充图4C-E)。

图 5

补充 图 4

随后，对接受RTG的患者进行了类似的分析。对于接受RTG的患者，RCS分析表明，检测至少22个nLNs可以获得更好的生存获益(图6A)。对比nLNs足够组(nLNs ≥ 22)，森林图展示了nLNs有限组(nLNs < 22)在不同T分期、N分期和TNM分期中的预后风险(图6B)。PSM前后的生存分析都提示，与检测nLNs < 22的患者相比，检测nLNs ≥ 22的患者有明显生存获益，差异显著(P < 0.001)(图6C, 补充图5C-E)。

图 6

补充 图 5

讨 论

中国是全球胃癌发病率最高的国家，由于居民健康意识缺乏和早期筛查实施不到位，中国胃癌的早期发现率相对较低。因此，大多数病例诊断时均已处于进展期。对于进展期胃癌患者，外科手术仍然是主要治疗方法，根治性手术是最佳选择。标准化胃癌手术流程至关重要。另外，对于可手术切除的胃癌患者，术后淋巴转移的风险高于血行转移。因此，对于术前评估适合进行根治性手术的患者，实现安全的淋巴结清扫范围至关重要，以防遗漏转移性淋巴结，这可能导致未来的复发和转移。

2015年的一项研究将淋巴结清扫范围作为胃癌核心质量评估指标，发现相当比例的病例未达到指南要求。本中心2000年至2022年的数据显示，超过85%的患者达到了根据指南推荐的淋巴结清扫数量，在过去十年中，这比例超过了95%。本研究的结果还显示，在一定范围内增加rLNs数量时，阳性淋巴结数和N3期患者的比例有所上升，表明检测rLNs不足可能导致N分期不准确。既往研究结果显示，将rLNs不足的N分期病例归类为N+1期，显现出更加明显的预后差异，这也侧面证实了彻底淋巴结清扫的必要性。总而言之，明确更合理的rLNs阈值不仅可以规范手术范围，还可以为检测rLNs不足的患者提供更有针对性的术后治疗和预后监测。

越来越多的证据表明，第8版AJCC指南推荐的至少检测16个淋巴结在临床上是不足够的，但不同的研究机构对于胃癌术中rLNs的最小数量的研究尚未达成共识。采取的研究方法和切入点也各不相同。一项针对淋巴结无转移胃癌患者的研究表明，对于T2T4期患者，rLNs超过25个的患者表现出更好的生存预后。与淋巴结阴性相对应，Bochao Zhao等人研究表明，对于有淋巴结转移的晚期胃癌患者，至少需要清扫25个淋巴结以达到根治性切除目的。考虑到胃癌的不同T分期可能影响淋巴结转移的范围，一些研究则是讨论了基于T分期的最优rLNs阈值。JiaYun Shen等对T3期患者进行了的亚组分析，发现rLNs不影响pT3N0和pT3N1组的预后，但在pT3N2和pT3N3组中是独立的预后因素。此外，部分研究还探讨了特定TNM分期患者的最小rLNs。例如，Shogo Hayashi教授团队通过ROC曲线分析，确定了III期胃癌患者的rLNs最佳数量为40。结合上述研究，无论是基于T分期、N分期还是TNM分期，大多数研究结果显示检测rLNs数量达到2030个是相对合理的。结合这些研究，我们的结论在一定程度上与主流研究一致，并且提供了更具体的见解。

本团队认为，决定清扫多少淋巴结主要取决于胃癌淋巴结转移的程度，即N分期。因此，在这项研究中，我们采用RCS分析来研究不同N分期需要清扫的淋巴结总数。此外，接受RTG的患者通常临床分期更晚。因此，淋巴结转移的范围和淋巴结清扫的程度应该相应地有所不同。因此，在这项研究中，我们分别对RSG和RTG进行了研究。本研究纳入了我们中心超过20,000例患者的临床数据，以探讨需胃癌手术rLNs的最小数值。结果显示，对于拟接受RSG的患者，N0~N3a期患者至少应该清扫24个淋巴结，N3b期患者至少需清扫32个淋巴结。对于拟接受RTG的患者，N0-N3a期患者至少应该清扫27个淋巴结，N3b期患者至少需清扫34个淋巴结。与第8版胃癌AJCC指南相比，建议术中至少清除16个淋巴结，我们的结果根据个体患者的条件更精确地确定了需要清扫的最小淋巴结数量，这有望显著改善患者预后。

关于术前淋巴结状态的评估，超声内镜检查可以准确诊断胃癌中的淋巴结转移，因此推荐使用超声内镜检查来术前评估患者，并根据我们的研究结果选择清扫合适数量的淋巴结。此外，已有研究使用自体荧光显微内镜和多光谱成像自体荧光内镜在术中确定胃癌的转移淋巴结。结合这些研究和我们的结果，可以最大程度地帮助患者实现术中的根治性淋巴结清扫，从而降低术后复发和转移的风险。

尽管一些胃癌患者在术前被定性为无淋巴结转移或转移较局限，但可能存在一些难以确定的微转移，从而导致术后复发和转移。清扫足够数量的nLNs对于清除潜在的微转移至关重要。因此，我们还探讨了胃癌检测的nLNs阈值，以期提高胃癌患者预后。通过我们的研究，我们建议在接受RSG的患者中，至少应清扫21个nLNs，而在接受RTG的患者中，至少需要清扫22个nLNs。因此，我们的研究为胃癌手术中的rLNs和nLNs的最小数量提供了指导。我们相信这些因素的结合无疑将为胃癌患者带来长期的生存益处。

胃癌rLNs的数量、转移性淋巴结和nLNs都是评估患者预后和指导后续治疗的关键因素。一些相关的衍生数据也可能具有相似的意义。Jingyu Deng等人回顾性分析了299例接受手术治疗的阳性淋巴结转移胃癌患者的临床病理特征和总生存情况，发现阴性和阳性淋巴结比率更适合预测总生存。该团队在2013年发表的研究也表明，转移性淋巴结数量与rLNs数量的比率能更好的反映预后。此外，另一项研究表明，在III期结肠癌患者中，与淋巴结转移率和rLNs相比，阳性淋巴结的对数比值显示出更好的预后预测价值，提示LODDS可能联合了LNR和rLNs的部分效应。显然，目前还没有就哪个淋巴结指标得到公认。在未来，本团队将利用我们中心的数据进一步回答这个问题。

然而，本研究也有其局限性。近年来，腹腔镜和机器人胃癌手术由于术后恢复更快而在临床实践中倍受欢迎。然而，目前尚不清楚是否需要将它们与传统开放手术在rLNs方面进行区分。我们的研究没有解决这个问题，但我们致力于在未来的研究中探索这个问题。此外，虽然一些以前的研究已经分别基于T分期和TNM分期确定了最优的rLNs，但我们也希望从我们数据的角度进一步深入研究这个方向。

结 论

本研究建议，对于接受RSG的胃癌患者，当淋巴结转移较局限时，rLNs应达到24个，当淋巴结转移较广泛时，应达到32个，其中nLNs应至少达到21个。同样，对于接受RTG的患者，当淋巴结转移较局限时，rLNs应达到27个，当淋巴结转移较广泛时，应达到34个，其中nLNs应至少达到22个。