CRM：乳酸终于出卖了肿瘤！科学家发明新型给药系统，专打产生乳酸的肿瘤

CRM：乳酸终于出卖了肿瘤！科学家发明新型给药系统，专打产生乳酸的肿瘤

肿瘤通过有氧糖酵解（瓦博格效应）产生的乳酸，简直是恶贯满盈。近日，芝加哥大学吴小阳/Huang Jun团队在Cell Reports Medicine上发表重要研究，创新性发明了一种乳酸特异性给药系统，专门针对爱产乳酸的肿瘤。采用这个给药系统之后，可以大幅提高抗癌药的肿瘤组织特异性和疗效。

乳酸给肿瘤带去那么多好处，难道我们就没有办法治它了么？

近日，由芝加哥大学吴小阳/Huang Jun领衔的研究团队，在著名期刊Cell Reports Medicine上发表一篇重要研究论文，创新性发明了一种乳酸特异性给药系统，专门针对爱产乳酸的肿瘤。采用这个给药系统之后，可以大幅提高抗癌药的肿瘤组织特异性和疗效。

论文首页截图

与健康组织相比，肿瘤组织的代谢发生了重编程。有氧糖酵解或瓦博格效应，是癌细胞的共同特征。

这种代谢的变化会促使肿瘤产生大量的乳酸，导致肿瘤微环境乳酸浓度（10-40mM）升高到健康组织（1mM）的十到数十倍。

大量的乳酸聚集会导致肿瘤组织的pH值降低，虽然当前已经存在pH值响应型给药系统，但是这些系统往往需要强酸环境，而肿瘤微环境还达不到；另外，pH也不具有肿瘤特异性。

为了解决上述难题，吴小阳团队开发了一款乳酸响应给药系统——酶辅助Janus介孔二氧化硅纳米颗粒。这个给药系统中包含了特异性识别乳酸的乳酸氧化酶，乳酸氧化酶会把乳酸分解成丙酮酸和过氧化氢，过氧化氢可以作用于给药系统，导致药物的释放。

乳酸响应给药系统示意图

有了上面的给药系统之后，就要测试它的载药和给药能力了。吴小阳团队选择的抗癌药物，是自带荧光的常用化疗药多柔比星。

通过静脉注射给药小鼠一个小时之后，就可在肿瘤和一些器官中检测到荧光信号。吴小阳团队还注意到，与直接注射多柔比星或pH响应系统相比，注射乳酸响应系统的小鼠，多柔比星在肿瘤中的分布有特异性增加，而在其他健康器官（包括心脏、肝脏、肌肉和肾脏）中的分布则没有增加。

从下图可以直观地看出，乳酸响应系统具有肿瘤特异性，而且往肿瘤内给药的效率非常高，瘤内抗癌药峰值浓度可增加10倍左右。

不同给药方式的比较

基于4T1乳腺癌细胞系的荷瘤小鼠研究显示，乳酸响应给药系统治疗的小鼠肿瘤体积显著缩小，生存时间显著延长。

值得一提的是，即使是对于已经发生肺转移的乳腺癌小鼠模型，乳酸响应给药系统也能抑制转移灶的生长，并延长小鼠存活时间。

乳酸响应给药系统的抗肿瘤效果

除了化疗药物多柔比星之外，吴小阳团队还测试了用乳酸响应给药系统搭载小分子STING激动剂SR-717的抗癌效果。

从研究结果来看，这种给药方式也能提升免疫治疗药物SR-717的抗癌效果。此外，他们还测试了搭载SR-717的乳酸响应给药系统联合PD-1抑制剂的治疗效果。从下图曲线可以看出，与其他疗法相比，联合治疗的疗效非常突出。

不同给药方式的SR-717治疗效果

从上述研究结果不难看出，吴小阳/Huang Jun团队开发的这个乳酸响应给药系统，利用肿瘤产生乳酸这一特征，大幅提升了药物对肿瘤的靶向性和治疗效果。

未来有必要基于这个给药系统开展更多的研究，让当下的抗癌药物能更好地作用于肿瘤。