孩子也会得血栓？！儿童静脉血栓栓塞，抗凝“药”知道
孩子也会得血栓？！儿童静脉血栓栓塞，抗凝“药”知道
静脉血栓栓塞症（VTE）是一种可能威胁生命的疾病，不仅成人会得，儿童也可能发生。本文将为您详细介绍儿童VTE的抗凝治疗方案，包括可选药物、使用方法及注意事项，帮助家长和医护人员更好地应对这一疾病。
看到儿童静脉血栓栓塞症（VTE）这个名字，大家可能会问：血栓不是老年人才得的吗？怎么孩子也会得？
其实，血栓并不是老年人的专属词，任何年龄段的人都可以发生，儿童也不例外。VTE包括深静脉血栓形成和肺栓塞，是一种较为常见的心血管疾病，是血液在静脉内不正常凝固，导致管腔部分或完全阻塞，引起腿部疼痛、肿胀，或伴有呼吸困难、咯血、胸痛等症状，严重时可导致死亡[1]。只不过与成人相比，儿童VTE发生率较低。近年来，随着重视程度的增加，以及诊断技术的进步，儿童VTE发生率持续升高，这也引起了广大群众和临床医师的关注。
VTE发病较隐匿，多数患者没有明显的临床症状，易漏诊、误诊，严重时可威胁生命，号称“沉默的杀手”。年龄小的孩子无法清楚表述身体的不适，更是给VTE以可乘之机，堪称“沉默的杀手Plus版”。成人VTE治疗多以药物抗凝治疗为主（主要包括低分子肝素、华法林、利伐沙班、达比加群、阿哌沙班等），既能抑制血栓的发展蔓延，又有利于血栓自溶，还能减少血栓脱落引发肺栓塞，目前已得到很多临床试验的数据支持[1-2]。
而儿童VTE抗凝药物治疗有哪些？又有哪些注意事项呢？接下来药师将会对儿童VTE的抗凝药物治疗进行简单科普。
儿童VTE可选抗凝治疗药物有哪些
新确诊为VTE的儿童，在初始治疗的急性期（最初5～10天），可选用胃肠外抗凝药物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（LMWH）包括依诺肝素、达肝素，以及磺达肝癸钠。后续治疗（最初5～10天后）可更换为口服抗凝药物，包括传统口服抗凝药物（华法林）、新型口服抗凝药物如利伐沙班、达比加群。
儿童该如何使用这些抗凝药物
1 普通肝素（UFH）[3-4]
主要通过与抗凝血酶Ⅲ结合，并增强抗凝血酶Ⅲ对凝血因子Ⅱa（凝血酶）和Xa的活性（抗Xa/Ⅱ比值约为1:1），从而发挥抗凝作用。推荐初始负荷剂量为静脉注射75100IU/kg，注射时间10分钟。维持剂量需持续静脉输注，用量取决于患儿的年龄：＜12个月患儿的剂量为 28IU/kg/h，112岁患儿的剂量为20IU/kg/h，＞12岁患儿的剂量为18IU/kg/h。
儿童应用UFH时需监测活化部分凝血活酶时间（APTT）或抗Ⅹa活性。调整UFH剂量以使APTT维持在60～85 s，或抗Ⅹa活性为0.30.7 U/mL。UFH可能会引起肝素诱导的血小板减少症（HIT）和骨质疏松等，因此，儿童应避免长期使用。UFH一般用于急诊或肾功能不全的儿童。4:1）。目前应用于儿童VTE治疗的常见LMWH包括达肝素、依诺肝素。其中，达肝素是第一个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准可用于儿童VTE治疗的LMWH。而依诺肝素尚未被FDA批准用于治疗儿童VTE，但因其有较多高质量的循证医学证据，已被指南推荐可用于儿童VTE抗凝治疗。
2低分子肝素（LMWH）[3-4]
是由UFH裂解后获取的硫酸氨基葡聚糖片段，抗凝作用机制与UFH类似，主要发挥抗Xa因子作用（抗Xa/Ⅱa比值约为2
LMWH使用过程中HIT和骨质疏松的发生率较UFH低、皮下注射相对较方便且不需频繁进行药物监测，已成为儿科门诊和住院患儿VTE治疗的首选抗凝药物。儿童可用的LMWH用法用量以及监测方法见表1。
表1 儿童可用的LMWH用法用量以及监测方法
3 磺达肝癸钠[4-5]：
是一种人工合成的间接Xa因子抑制剂，通过选择性与抗凝血酶Ⅲ特异性结合，对Xa因子产生抑制作用，而对Ⅱa无抑制作用。目前尚未在FDA中查询到磺达肝癸钠用于治疗儿童VTE的适应症，但在儿童VTE合并HIT时可考虑作为LMWH的替代品。磺达肝癸钠半衰期长达17 h，可每日1次皮下注射，对于年龄＞1岁的患儿，每次给予0.1 mg/kg。与LMWH一样，使用磺达肝癸钠第3剂后3～4h监测抗Ⅹa活性在0.51.0 IU/mL为宜。3.0。华法林起效缓慢，且容易受到药物、食物、疾病及遗传因素的影响，服药过程中需频繁监测INR。因此，对于年幼的患儿来说使用华法林相对比较困难且依从性较差。
4 华法林[3-4]：
该药为口服抗凝药物，属于维生素K拮抗剂。如果基线的国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＜1.3时，初始剂量可给予0.2mg/kg（最大10mg），治疗的第2～4天需每日监测INR，并根据INR调整华法林给药剂量（具体可参照表2），一般推荐INR治疗范围在2.0
表2 华法林给药方案和剂量调整方案
5 达比加群酯*[6-7]*：
该药为直接凝血酶抑制剂，是FDA批准的第一种用于儿童VTE治疗的口服抗凝药物。达比加群酯口服微丸可用于已接受肠外抗凝治疗至少5天的3个月至12岁（不含12岁）儿童VTE治疗及预防VTE复发。达比加群酯口服胶囊可用于已接受肠外抗凝治疗至少5天的8岁至18岁（不含18岁）儿童VTE的治疗及预防VTE复发。根据患儿的年龄和体重选择达比加群酯的剂型和给药剂量。见表3。
表3 达比加群酯微丸或胶囊儿童用药指导
6 利伐沙班**[8]**
利伐沙班为直接Ⅹa因子抑制剂。2022年3月，国家药品监督管理局（NMPA）批准利伐沙班片可用于18岁以下且体重在30 kg以上儿童VTE患者经过初始肠外抗凝治疗至少5天后VTE的治疗及预防VTE复发。2022年5月，NMPA又批准利伐沙班干混悬剂用于18岁以下儿童VTE患者经过初始肠外抗凝治疗至少5天后的VTE治疗及预防VTE复发。
目前，利伐沙班是在中国唯一拥有儿童VTE治疗及预防复发适应证的口服抗凝药物。利伐沙班干混悬剂需要在使用前配制成浓度为1 mg/mL的混悬液。利伐沙班口服片剂或干混悬剂无需注射且不需要常规监测，更适合儿童使用。具体用法用量见表4。
表4 利伐沙班片或干混悬剂儿童用药指导*
注：＜6个月以下患者应符合以下标准：出生时至少妊娠37周；经口喂养至少10天；给药时体重＞2.6 kg。a: 每日1次，间隔约24小时；每日2次，间隔约12小时；每日3次，间隔约8小时。b：所有剂量均需在喂养时或与食物同服。
儿童VTE抗凝治疗要多久？
对于能明确VTE诱因的儿童，抗凝治疗一般为3个月；对于无明确诱因的VTE患儿，建议抗凝治疗6～12个月；如果诱发VTE的危险因素一直存在（如癌症、抗磷脂抗体综合征等），则可能需要定期评估延长抗凝治疗时间*[9]**。
儿童使用抗凝药物的注意事项
1 抗凝药物的使用可能会导致患儿出现鼻出血、牙龈出血、黑便或血尿等，家长应注意进行严密监测，如出现不适，请及时就诊。
2 抗凝药物要储存在孩子不能触碰到的地方，以免误服引起严重的出血。
3 使用抗凝药物过程中，要准确记录用药剂量和用药时间，以避免超量使用或漏服。
4 不能擅自停用或更改抗凝药物使用剂量，以避免血栓或出血发生风险。
5 如果患儿需要接受紧急手术，请务必告知医师您的孩子正在接受抗凝治疗，以便医生采取必要措施来解决出凝血的问题。
结语
在儿童静脉血栓栓塞症（VTE）的治疗中，选择合适的抗凝药物及注意事项至关重要。通过科学合理的用药，可以有效地管理和预防VTE的发生和复发，提高患儿的生活质量，降低相关并发症的风险。家长和医护人员应密切监测患儿的病情和用药情况，及时沟通，以确保治疗效果最大化，同时注意避免用药过程中可能出现的不良反应。通过共同努力，我们可以更好地保护儿童的健康。
参考文献
[1] 李晓强, 张福先, 王深明. 深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)[J]. 中国血管外科杂志(电子版), 2017, 9(4): 250-257.
[2] 赵永强.抗凝治疗中的困惑与应对[J]. 协和医学杂志, 2018, 9(2):103-107.
[3] MONAGLE P, CHAN AKC, GOLDENBERG NA, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Ev-idence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. CHEST, 2012, 141(2 Suppl): e737S-e801S.
[4]WITMER C, RAFFINI L. Treatment of venous thromboembolism in pediatric patients[J]. Blood, 2020, 135(5): 335-343.
[5]中华医学会临床药学分会. 磺达肝癸钠药学实践专家共识[J]. 医药导报, 2022, 41(11): 1571-1581.
[6]U.S.Food and Drug Administration. FDA-approved drugs, dabigatran etexilate caps-ules[EB/OL]. (2021-06-21)[2024-01-20]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/022512s041lbl.pdf.
[7]U.S.Food and Drug Administration. FDA-approved drugs, dabigatran etexilate oral pellets[EB/OL]. (2021-06-21)[2024-01-20]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/la-bel/2021/214358s000lbl.pdf.
[8]U.S.Food and Drug Administration. FDA-approved drugs, rivaroxaban[EB/OL]. (2022-03-01)[2024-01-20]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/022406Orig1s039,202439Orig1s038correcte-dlbl.pdf.
[9]MONAGLE P, CUELLO CA, AUGUSTINE C, et al. American Society of Hematology 2018 Guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of pediatric venous thromboembolism[J]. Blood Adv. 2018, 2(22): 3292-3316.