免疫新突破：FcRn抑制剂为重症肌无力患者带来希望之光
免疫新突破：FcRn抑制剂为重症肌无力患者带来希望之光
重症肌无力（MG）是一种由神经肌肉接头处的特异性自身抗体引起的自身免疫性疾病。近年来，随着多种新型靶向生物制剂的涌现，MG的治疗进入分子免疫时代。其中，FcRn抑制剂作为一类新型生物制剂，在MG治疗中展现出良好的症状改善效果和安全性，为患者和临床医生提供了新的治疗选择。
FcRn抑制剂为MG治疗提供新视角
MG的发病机制主要为机体产生针对参与神经肌肉传递过程中的乙酰胆碱受体（AChR）、肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）等致病性自身抗体。这些致病性自身抗体与对应受体或蛋白结合后能够影响突触后膜内AChR的聚集和神经肌肉突触的结构维护，导致神经肌肉信号传递紊乱，最终导致疾病的发生。
治疗MG的一个重要策略是清除这些致病性抗体（即致病性IgG），通过减少或中和这些抗体，可以减轻它们对神经肌肉传递的干扰，从而改善症状。
FcRn是一种重要的膜蛋白，属于主要组织相容性复合体（MHC）家族。它在人体内广泛表达，包括血管内皮细胞、抗原呈递细胞、肠上皮细胞等。FcRn在多个生理过程中起着关键作用，特别是在免疫系统和抗体的转运方面。一般认为，FcRn与免疫球蛋白G（IgG）之间的相互作用是pH依赖性的。在酸性环境下（pH 6~6.5），FcRn与被胞吞的IgG结合，保护其免受溶酶体降解。在中性及弱碱性条件下（pH=7.4），FcRn与IgG发生解离，使IgG返回血液循环，最终延长IgG半衰期。可见，通过增强或减弱FcRn与IgG的相互作用，可以控制IgG在循环中的半衰期。因此，靶向FcRn成为许多抗体介导的自身免疫性疾病的治疗新选择，其中就包括MG。
截止目前，FDA 已经批准 2 款FcRn抑制剂用于治疗MG，分别是罗泽利昔珠单抗和艾加莫德。其中，艾加莫德获批可用于AChR-gMG成人患者（目前已在中国获批上市），而Rozanolixizumab（罗泽利昔珠单抗）则可用于AChR抗体阳性和MuSK抗体阳性双亚型的gMG（目前正在积极申请中国上市中）。此外，巴托利单抗等新药也在积极申请上市中。
多项临床试验数据公布，FcRn抑制剂在MG治疗中表现如何？
FcRn靶向药物的研究进展为MG的治疗带来了新的希望，随着更多临床试验数据的积累和长期研究的开展，FcRn靶向药物在治疗MG方面的疗效逐渐得到验证。
有效降低gMG致病性AChR自身抗体水平
MycarinG是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，共纳入200例AChR及MuSK抗体阳性的成人gMG患者，按1:1:1比例随机接受罗泽利昔珠单抗7mg/kg、10mg/kg或安慰剂治疗，研究发现，罗泽利昔珠单抗可快速降低AChR抗体水平，2周时达到最低，最高降低约70%。同样地，艾加莫德的Ⅲ期临床试验（ADAPT研究）显示，接受艾加莫德10 mg/kg治疗4周时，AChR抗体水平达到最低，降低57.6%。这些研究数据进一步证实了FcRn抑制剂在降低致病性抗体水平方面的重要作用。
图1 罗泽利昔珠单抗治疗后AChR自身抗体水平变化
图2 艾加莫德治疗后AChR自身抗体水平变化
从症状控制到生活质量：全面改善患者体验
MG日常生活活动量表（MG-ADL）是评估MG患者症状对日常生活质量影响的重要工具，它能够反映疾病的严重程度。MG-ADL评分的变化常被用作临床试验的主要终点，以衡量治疗的效果。MycarinG研究显示，接受罗泽利昔珠单抗7mg/kg、10mg/kg治疗8天时均观察到MG-ADL评分明显降低，治疗6周时，分别有72%和69%的患者实现MG-ADL评分降低≥2分。ADAPT研究显示，接受艾加莫德10 mg/kg治疗1周可显著降低MG-ADL评分，治疗4周后，68%的患者实现MG-ADL评分降低≥2分。巴托利单抗治疗gMG的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验观察到，巴托利单抗治疗3周时MG-ADL评分相比安慰剂显著降低，治疗6周时，有58%的患者实现MG-ADL评分降低≥2分。这些研究结果表明，FcRn抑制剂在改善MG患者的日常生活质量方面具有显著疗效。
图3 不同FcRn抑制剂治疗后MG-ADL评分变化
图4 不同FcRn抑制剂治疗后MG-ADL评分降低≥2分或3分的患者比例
此外，FcRn抑制剂在改善MG定量评分（QMG）方面也显示出积极效果。在MycarinG研究中，接受罗泽利昔珠单抗7mg/kg和10mg/kg治疗6周，分别有54.7%和72.9%的患者实现QMG评分降低≥3分。在ADAPT研究中，接受艾加莫德10 mg/kg治疗4周，63%的患者实现QMG评分降低≥3分，并且这一改善持续了≥4周。在巴托利单抗的Ⅲ期试验中，6周时64.2%的患者实现QMG评分降低≥3分，这一改善同样持续了≥4周。这些数据表明，FcRn抑制剂有助于减轻患者疾病负担。
图5 不同FcRn抑制剂治疗后QMG评分降低≥3分的患者比例
综上可知，FcRn抑制剂在MG治疗中展现出了良好的症状改善效果，罗泽利昔珠单抗作为FcRn抑制剂的一员，其在治疗MG方面有哪些独特的优势呢？会议上就此进行了深入探讨。
快速缓解，长期稳定：罗泽利昔珠单抗实现MG多维度评分改善
罗泽利昔珠单抗是一种高亲和力的人源化IgG4单克隆抗体，结构稳定，可竞争性结合FcRn受体，降低致病性IgG水平，同时不影响FcRn结合白蛋白的结构域。针对FcRn的IgG结合区的靶向治疗可以抑制IgG补救和回收，同时降低所有IgG亚类的水平，从而减少NMJ中的致病性抗体，而不影响其他Ig亚型（IgA、IgD、IgE或IgM）。其降低IgG水平呈现清晰的剂量相关性，更利于预测临床应答的准确性。
在罗泽利昔珠单抗治疗gMG的关键Ⅲ期研究（MycarinG研究）中，与安慰剂组相比，罗泽利昔珠单抗7mg/kg组和10mg/kg组第43天MG-ADL、QMG及MG复合量表（MGC）评分相对基线的改善均具临床意义和统计学显著差异。需要强调的是，罗泽利昔珠单抗是目前国际获批用于治疗MuSK阳性MG的药物，在MycarinG研究MuSK抗体阳性亚组中，所有接受罗泽利昔珠单抗治疗的12例MuSK-gMG患者，第43周均达到MG-ADL和MGC应答，11例患者达到QMG应答（MG-ADL、MGC和QMG评分为评价MG症状严重程度的评分工具，实现应答意味着症状的减轻和生活质量的提高）。该研究结果进一步证实了罗泽利昔珠单抗在治疗MuSK阳性MG中的显著疗效。
图6 MuSK抗体阳性亚组中MG-ADL、MGC及QMG应答率
安全性方面，该研究显示罗泽利昔珠单抗总体安全性良好，常见治疗期间出现的不良事件（TEAEs）包括头痛、腹泻、发热、恶心、关节痛，以轻中度为主。此外，低血清白蛋白水平可显著加重MG严重程度，增加危象和复发性感染风险。而在罗泽利昔珠单抗的关键临床研究中，观察到的白蛋白水平仅轻度降低，并无临床意义，且未出现与白蛋白降低相关的不良事件，整体安全性良好。
2024 AAN会议上公布的来自MycarinG、MG0004和MG0007的汇总数据分析结果显示，在罗泽利昔珠单抗第1周期治疗结束时，MG-ADL应答率为74.0%（94/127）、MGC为应答率73.2%（93/127），QMG应答率为68.5%（87/127）。对于那些在第1周期就显示应答的患者，在之后的治疗周期中，MG-ADL、MGC和QMG的应答率依然维持与第1周期相当的水平。对于那些在第1周期无应答且接受≥3个周期治疗的患者，他们在第2周期各评分的应答率>50%，在第3周期这一比例进一步提高至61.8%~75.0%。这一发现表明，即使在初始治疗周期中未能立即响应，继续治疗仍能带来显著的临床改善。
图7 罗泽利昔珠单抗第一周期应答的患者中，后续治疗周期的应答率
图8 罗泽利昔珠单抗第一周期无应答的患者中，后续治疗周期的应答率
结语
相较于传统MG免疫治疗方法，新型靶向生物制剂为MG治疗提供了新选择。FcRn抑制剂在MG治疗中展现出了良好的症状改善效果以及安全性，其中罗泽利昔珠单抗作为目前国际获批用于治疗MuSK阳性MG的药物，对MG多维度的评分均有快速、显著的改善效果，长期使用可持续稳定改善症状，在多个治疗周期中的应答率高，同时具有良好的安全耐受性。希望这些新药能够早日进入临床，帮助中国患者获得更加个体化的治疗。
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