三阴性乳腺癌新药上市！首个国产TROP2 ADC药物「芦康沙妥珠单抗」正式获批
三阴性乳腺癌新药上市！首个国产TROP2 ADC药物「芦康沙妥珠单抗」正式获批
2024 年 11 月 27 日，四川科伦博泰生物医药股份有限公司宣布，公司首款针对既往至少接受过2种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者的国产靶向人滋养细胞表面抗原2（TROP2）的抗体药物偶联物（ADC）芦康沙妥珠单抗（sac-TMT，前称SKB264/MK-2870，佳泰莱®）获国家药品监督管理局（NMPA）批准于中国上市。这是首个国产TROP2 ADC在中国获批上市，也是中国首个获得完全批准上市的国产ADC。
批准依据
此项批准是基于一项针对既往至少接受过 2 种系统性治疗（其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者的随机、对照 3 期OptiTROP-Breast01研究的积极结果。
研究设计
OptiTROP-Breast01研究是一项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的多中心、 随机、开放标签临床III期试验，将芦康沙妥珠单抗（130 名患者）与医生选择的化疗（艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨，133 名患者）进行了比较，研究对象为接受过两种或多线治疗（包括至少一种用于转移性病变的治疗）的局部复发或转移性TNBC患者，其中实验组中有 88.5% 的患者存在内脏转移，24.6% 的患者之前接受过PD-1/PD-L1抑制剂的治疗，52.3% 的患者曾接受过三线或以上化疗治疗。主要终点是由盲法独立中心审查（BICR）确定的无进展生存期（PFS）。为了评估TROP2的表达水平，研究中采用了半定量的H评分法进行免疫组化（IHC）分析。
研究设计
基线特征
研究结果
2024 年ASCO大会上公布的最终结果显示，芦康沙妥珠单抗组和化疗组经BICR评估的中位PFS分别为6.7个月和 2.5 个月，疾病进展或死亡风险降低68%（HR=0.32，95%CI：0.22-0.44；P<0.001），客观缓解率（ORR）为45.4%，而化疗组为 12%。
BICR评估的PFS
虽然OS数据尚未完全成熟，但已呈现出明显获益趋势，结果显示与化疗相比，芦康沙妥珠单抗显著改善了OS（HR 0.53，95%CI: 0.36-0.78，P=0.0005），死亡风险降低了 47%。
OS
安全性
在安全性方面，两组患者最常见的 3 级或以上治疗相关不良事件包括中性粒细胞计数降低（芦康沙妥珠单抗组 32.3%，化疗组 47.0%）、贫血（芦康沙妥珠单抗组 27.7%，化疗组 6.1%）和白细胞计数降低（芦康沙妥珠单抗组 25.4%，化疗组 36.4%），整体安全性与化疗相似。
研究小结
OptiTROP-Breast01研究数据表明，与化疗相比，芦康沙妥珠单抗在PFS和OS上均显示出具有显著统计学意义和临床意义的改善。研究结果还显示，**无论TROP2表达如何，芦康沙妥珠单抗均能为患者带来显著获益，且TROP2高表达（TROP2 H评分 >200）患者的PFS趋势更好（HR 0.29；mPFS：8.3 个月 vs. 2.3 个月）。**此外，芦康沙妥珠单抗的安全性可管理，未发现预期外的安全性信号。该研究证实芦康沙妥珠单抗是经治TNBC患者有效的治疗选择，能够为患者带来更多的生存获益。
2024 年ESMO大会上公布的探索性分析结果显示，无论是否接受过PD-(L)1抑制剂治疗，相较于化疗，接受芦康沙妥珠单抗的患者都展现出明显的获益趋势。
相关背景
三阴性乳腺癌（TNBC）
中国 2020 年年龄标化的乳腺癌发病率达到 39.1/10 万，新发乳腺癌病例达到 41.6 万人，占全球每年新发乳腺癌总人数的 18.4%。三阴性乳腺癌是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）表达均为阴性的一类乳腺癌，即为ER和PR表达均＜1%，且HER-2阴性［IHC 0、IHC 1+、IHC 2+且原位杂交（ISH）−]，约占所有乳腺癌亚型的 15%-20%。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌是一类异质性很强的疾病，常见于年轻女性，具有分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发转移的特点，超过 1/3 的三阴性乳腺癌患者会发生复发或远处转移。复发或转移性三阴性乳腺癌通常预后较差，5 年生存率不足 15%，显著低于乳腺癌患者整体 5 年生存率（31%），其治疗的主要目标是延缓疾病进展，延长生存时间，改善患者生活质量。
芦康沙妥珠单抗（sac-TMT，佳泰莱®）
芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）采用新型连接子进行开发，其通过偶联一种贝洛替康衍生的拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷，药物抗体比（DAR）达到 7.4。芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）通过重组抗TROP2人源化单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞表面的TROP2，其后被肿瘤细胞内吞并于细胞内释放KL610023。KL610023作为拓扑异构酶I抑制剂，可诱导肿瘤细胞DNA损伤，进而导致细胞周期阻滞及细胞凋亡。此外，其亦于肿瘤微环境中释放KL610023。鉴于KL610023具有细胞膜渗透性，其可实现旁观者效应，即杀死邻近的肿瘤细胞。
2023 年 10 月 25 日，芦康沙妥珠单抗（SKB264）用于既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者的新药上市申请获国家药品监督管理局受理，并获得优先审评。2024 年 7 月 24 日，国家药品监督管局受理芦康沙妥珠单抗用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌成人患者的新药上市申请，并获得优先审评。2024 年 10 月 24 日，国家药品监督管理局受理芦康沙妥珠单抗用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌成人患者的新药上市申请，并获得优先审评。
另外在 2023 年ESMO年会上，还报道了芦康沙妥珠单抗用于经过多线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌的I/II期篮子研究（KL264-01研究）的结果，疗效突出。该研究所纳入的患者均为需后线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，ORR高达 36.8%，DCR（疾病控制率）为 89.5%，中位PFS为 11.1 个月，与其它TROP2 ADC药物相比，芦康沙妥珠单抗取得了目前较长的中位PFS。
目前芦康沙妥珠单抗也正积极向前线拓展，其中针对晚期一线TNBC（CPS＜10）的III期注册试验正在进行中；同时合作伙伴默沙东已经启动了全球III期MK-2870-012临床研究，旨在探索PD-1抑制剂+芦康沙妥珠单抗联合辅助治疗在既往经PD-1抑制剂+化疗新辅助治疗术后未达到pCR的TNBC患者中的疗效。期待这些III期注册临床试验尽快可以取得积极阳性的结果，造福更多TNBC患者。