根除幽门螺杆菌，2种药就足够了——“二联疗法”或将成主流疗法
根除幽门螺杆菌，2种药就足够了——“二联疗法”或将成主流疗法
幽门螺杆菌是导致胃癌的主要病原体，其根除治疗方案的选择一直备受关注。传统的四联疗法虽然效果显著，但面临耐药性增加、副作用明显等问题。近年来，"二联疗法"作为一种新型治疗方案，因其高根除率和低副作用而受到临床医生的青睐。本文将为您详细介绍这种创新疗法的原理、发展历程及其临床应用前景。
二联疗法的定义和作用原理
所谓二联疗法，就是一种抗生素+一种PPI，抗生素常选用阿莫西林，PPI常选用第二代质子泵抑制剂，如雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑，或者钾离子竞争型酸阻滞剂（伏诺拉生）。
常用高剂量、高频次给药，即双倍剂量质子泵抑制剂+≥3g阿莫西林/天（分3次或以上给予），因此又称为“高剂量二联疗法(HDDT)”；
例如：阿莫西林0.75g，4次/天；雷贝拉唑20mg，4次/天；疗程14天。
其理论依据大约如下：
1、阿莫西林对幽门螺杆菌的抗菌作用具有pH值依赖性：
当胃内胃酸被充分抑制、胃内的pH值水平能够持续或者在一天中大部分时间都能够达到6以上的水平时，阿莫西林可以充分发挥其杀灭幽门螺杆菌的抗菌作用，即胃酸分泌被抑制的越充分，阿莫西林的抗菌疗效越高。
通过增加抑酸剂的给药剂量和频率，可以增强抑酸剂的抑酸效果，从而使得阿莫西林可以发挥充分的抗菌效果。
由于质子泵抑制剂的疗效受人体药物代谢基因差异的影响，增加质子泵抑制剂的给药频率和剂量，可以减小人体基因对药物抑酸效果的影响，从而提高抑酸效果。
2、阿莫西林对幽门螺杆菌的抗菌效果具有时间依赖性：
即阿莫西林对细菌的作用时间越长，其抗菌效果越好，通过增加阿莫西林的给药频率，既可以增加阿莫西林与胃黏膜表面接触的时间，还有利于维持血液中阿莫西林的有效药物浓度，从而提高了阿莫西林对幽门螺杆菌的杀菌效果，提高了治疗的成功率。
此外，新型抑酸剂——钾离子竞争型酸阻滞剂（伏诺拉生），其抑酸作用不受人体药物代谢基因的影响，并具有首剂即可达到全效抑酸的特点，即服用一次药物就可以达到充分的抑酸水平，其与阿莫西林联合的二联疗法可以使阿莫西林的抗菌效果发挥的更早、更充分，从而还可以降低细菌对抗生素发生耐药的几率，提高治疗的成功率。
二联疗法的发展历程
早在1989年，Unge等首次采用阿莫西林(750 mg/次，2次/d)和奥美拉唑(40 mg/次，1次/d)2种药物治疗H.pylori感染，但是根除率只有62%。
1995年，德国的一项多中心临床试验显示，阿莫西林(750 mg/次、3次/d)联合奥美拉唑(40 mg/次，3次/d)，疗程14 天，根除率为91%，这一方案因用药剂量和频次较高，当时未被采用。
20世纪90年代中后期，学者们进一步对标准剂量二联治疗H.pylori感染进行了系列临床试验，其根除率仅为50%~70%，明显低于三联治疗和四联治疗，因此，二联治疗没有成为H.pylori感染的标准治疗方案。
随后，含克拉霉素的三联治疗以其显著的根除率在临床上得到广泛应用。
但是，由于H.pylori对抗生素耐药性逐渐增加，尤其是对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星等，三联治疗的根除率逐渐降至80%以下。
目前，含铋剂四联治疗以其高达90%以上的根除率被国内外指南推荐为H.pylori感染的一线根除方案。
然而，含铋剂四联治疗用药种类多，不良反应也随之增加，患者依从性差，成本较高，且抗生素耐药率也不断增加，一线方案失败后，补救方案可选的抗生素很少，亟需开发新的方案供临床使用。
近年来关于高剂量二联疗法的相关研究
2014年，土耳其的一项研究显示，阿莫西林(1 g/次，2次/d)联合奥美拉唑(20 mg/次，4次/d)治疗14 d，根除率为81.1%；
2015年，我国台湾一项前瞻性、多中心、随机对照试验显示，阿莫西林(每次750 mg/次，4次/d)联合雷贝拉唑(20 mg/次，4次/d)治疗14 d，结果显示根除率高达96.6%；
2017年，土耳其的另一项研究显示，阿莫西林(750 mg/次，3次/d)联合雷贝拉唑(20 mg/次，3次/d)，根除率可达85%，与含铋剂四联治疗相似，且二联治疗的不良反应较少。
2019年，兰春慧团队发现，阿莫西林(750 mg/次，4次/d)联合艾司奥美拉唑(20 mg/次，4次/d)二联治疗和含铋剂四联治疗H.pylori根除率均在90%左右，且不良反应发生率明显降低。
陆红团队使用阿莫西林(1 g/次，3次/d)联合艾司奥美拉唑(40 mg/次，2次/d)二联治疗，ITT分析H.pylori根除率达92.5%，PP分析达96.1%。
宋志强团队报道，阿莫西林(500 mg/次，4次/d)联合雷贝拉唑(10 mg/次，4次/d)的二联方案，ITT分析H.pylori根除率为87.5%，修订后意向性治疗(modified intention-to-treat，mITT)分析为90.2%，PP分析为91.0%。
2020年，周丽雅团队的大样本研究显示，阿莫西林(每次750 mg，4次/d)联合艾司奥美拉唑(20 mg/次，4次/d)，ITT分析H.pylori根除率为87.1%，PP分析为92.4%。
2019年，一项大剂量二联治疗与含铋剂四联治疗对比的meta分析评估了4项随机对照临床试验，纳入829例H.pylori感染者，结果显示大剂量二联治疗与含铋剂四联治疗根除率相似(PP分析88.4%比91.5%，ITT分析85.5%比87.2%；均P>0.05)，但是不良反应发生率降低(14.4%比40.4%，P<0.001)，或可作为H.pylori感染的一线根除方案。
到目前为止，大剂量二联治疗在国内外都获得了广泛关注，逐步得到认可。
高剂量二联疗法的优点和不足
大剂量二联治疗的多项临床研究均取得了令人满意的根除率，不良反应较指南推荐的含铋剂四联治疗少，患者依从性较高，且治疗成本更低。
含新型P-CAB抑酸剂的二联治疗方案也表现出很高的有效性和安全性。
据悉，我国即将发布的《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识（治疗部分）》将有如下更新：
即“肯定大剂量二联方案的有效性及安全性”；
该共识专家组成员、上海交大仁济医院的陆红教授说：
“大剂量二联方案指双倍剂量质子泵抑制剂联合每日≥3g（分3次或以上给予）阿莫西林的方案，疗程14天，多项国内外临床研究表明PPI-阿莫西林二联疗法与铋剂四联方案根除率相当，不良反应更低。”
但是，需要指出的是，阿莫西林属于青霉素类抗生素，其不良反应包括胃肠道反应、过敏反应、肝肾功能损害、神经系统反应等。过敏反应是阿莫西林最常见的一种不良反应，严重时甚至可引起过敏性休克。所以，在应用阿莫西林前，临床医师应仔细询问患者有无青霉素过敏史和阿莫西林用药史，排除药物禁忌后才可使用，并在首次用药的30 min内监测不良反应。针对其胃肠道反应，可建议患者餐后服药以减少胃肠道不适症状。
尽管如此，高剂量二联疗法仍然能够给一线的治疗带来意外的惊喜。
主要参考文献：
[1]Bayerdorffer E, Miehlke S, Mannes GA, et al. Double-blind trial of omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcers. Gastroenterology 1995;108:1412–1417
[2]Shirai N, Sugimoto M, Kodaira C, Nishino M, Ikuma M, Kajimura M, et al. Dual therapy with high doses of rabeprazole and amoxicillin versus triple therapy with rabeprazole, amoxicillin, and metronidazole as a rescue regimen for Helicobacter pylori infection after the standard triple therapy. Eur J Clin Pharmacol. 2007;63:743-749.返回搜狐，查看更多