NEJM: 度伐利尤巩固治疗开启局限期小细胞肺癌免疫治疗新篇章
NEJM: 度伐利尤巩固治疗开启局限期小细胞肺癌免疫治疗新篇章
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小细胞肺癌（SCLC）为高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，在肺癌中占比约为15%。在确诊时，约有1/3的SCLC患者尚处于局限期（LS-SCLC），既往的标准治疗方案是采用含铂及依托泊苷的同步放化疗（cCRT）。既往针对LS-SCLC的研究，主要聚焦于胸部放疗的剂量以及分割模式的探索，然而这些研究并未提升生存获益。尽管LS-SCLC患者对初始治疗敏感，但多数患者在治疗后2年内仍会复发，其5年总生存率仅在29%-34%。
2024年10月10日，《新英格兰医学杂志》刊登了一篇题为“Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer”的临床研究论文，该研究成果标志着LS-SCLC领域30余年标准治疗模式的重大变革。ADRIATIC研究（NCT03703297）首次在全球范围内报道了免疫治疗在LS-SCLC中取得成功的案例，具有里程碑式的重大意义。
度伐利尤单抗在肺癌治疗领域的研究
度伐利尤单抗是一种针对程序性死亡配体-1（PD-L1）的人源化单克隆抗体，其作用机制在于阻断PD-L1与活化T细胞表面的PD-1及CD80的结合，进而增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
针对既往接受以cCRT为标准治疗的III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，PACIFIC研究已证实，在完成同步放疗且疾病无进展的患者中，度伐利尤单抗巩固治疗可带来显著的生存获益。
在晚期SCLC中，PD-1（斯鲁利单抗，ASTRUM-005）及PD-L1抑制剂（阿替利珠IMpower133，阿得贝利CAPSTONE-1，度伐利尤CASPIAN）联合化疗已成为标准一线治疗方案。
因此，关于是否能够将免疫治疗在SCLC中的应用范围进一步扩大，从而使LS-SCLC患者同样受益的问题，催生了ADRIATIC研究的开展。
ADRIATIC临床试验设计
这是一项III期、随机对照、双盲的全球多中心临床研究，其主要目的在于评估度伐利尤单抗在LS-SCLC患者完成cCRT后，作为巩固治疗在无疾病进展情况下的疗效。
本研究历时约三年，共纳入730例来自亚洲、欧洲及南北美洲19个国家164个中心的患者。值得注意的是，亚裔患者占比接近50%，其中中国患者120例。
主要纳入标准为：1. 18周岁以上；2. I-III期SCLC（I/II期为无法手术）；3. WHO体能状态评分良好（0或1分）；4. 一线同步放化疗：接受4个周期以铂类及依托泊苷方案化疗并联合同步放疗；5. 且在完成cCRT后未出现疾病进展。
主要排除标准为：1. 广泛期SCLC；2. 发生过≥2级非感染性肺炎；3. 接受序贯CRT治疗LS-SCLC的患者(放疗与化疗无重叠)。
患者被随机分配至三个治疗组：度伐利尤单抗（1500mg）联合安慰剂组、度伐利尤单抗（1500mg）联合曲美单抗（Tremelimumab，CTLA-4抑制剂，75mg）组，以及双安慰剂组。各治疗组每4周接受一次给药，直至疾病进展或出现不可耐受的副反应（最多2年）。
本研究的主要研究终点为度伐利尤单药相较于安慰剂组的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。
疗效结果：免疫巩固组总生存期和无进展生存期显著延长，双终点获益
研究结果显示，与安慰剂相比，度伐利尤单抗治疗显著延长了OS和PFS。度伐利尤单抗组的中位OS为55.9个月（37.3-NR），而安慰剂组为33.4个月（25.5-39.9），中位OS延长高达22个月，HR=0.73（98.321%CI 0.54-0.98），P=0.01。
度伐利尤单抗组的中位PFS为16.6个月（10.2-28.2），而安慰剂组为9.2个月（7.4-12.9），中位PFS的延长长达7个月，HR=0.76（95%CI 0.59-0.98），P=0.02。
亚组分析结果显示，对于OS及PFS而言，年龄、性别、种族、疾病分期、联合使用的铂类药物种类、cCRT方案的不同以及是否曾接受预防性脑放疗等因素，均未对度伐利尤单抗组的生存获益产生显著影响。
安全性分析：度伐利尤组不良反应无明显增加，长期用药安全可控
在安全性评估方面，度伐利尤单抗组与安慰剂组的不良事件发生率相近。两组中发生III级及以上不良反应的比例分别为24.4%和24.2%。此外，针对III级及以上肺炎或放射性肺炎的发生率亦相当，分别为3.1%和2.6%。上述安全性数据表明，度伐利尤单抗在长期治疗过程中的安全可控性。
总结展望
本研究的结果显示，度伐利尤单抗作为一种免疫治疗手段，能够显著提升LS-SCLC患者的OS和PFS，且其安全性处于可接受范围，有望重塑LS-SCLC的临床治疗策略。
在LS-SCLC的研究领域，除ADRIATIC研究外，其他采用相同治疗模式的研究亦在同步推进，例如SURPASS研究（舒格利单抗，NCT05623267）。该研究允许序贯放化疗的患者参与，更接近临床实践。
除此之外，其他免疫治疗探究在LS-SCLC中已积极开展。例如Tifcemalimab（BTLA-4抑制剂）联合特瑞普利单抗（NCT06095583），Tarlatamab（DLL3双特异性T细胞连接器，NCT06117774），安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（PD-L1抑制剂，NCT0453997）在LS-SCLC巩固治疗中的探索。
研究结语
ADRIATIC研究的突破性成果为LS-SCLC的治疗带来了革命性的改变。在LS-SCLC标准cCRT治疗后未进展的患者，度伐利尤巩固治疗显著改善OS及PFS双终点生存预后，将3年OS率提升10个百分点，中位OS延长22个月。该研究显著的效果不仅标志着LS-SCLC治疗领域取得了里程碑式的进展，并将改写过去30余年来的标准治疗方案。同时也开启了LS-SCLC免疫治疗的新纪元，也将推动更多免疫治疗模式的探索。
尤其值得一提的是，ADRIATIC研究对中国LS-SCLC的临床实践具有重大意义。它将助力中国LS-SCLC治疗水平的提升，为更多患者带来生命的曙光。
参考文献
Cheng Y, Spigel DR, Cho BC, Laktionov KK, Fang J, Chen Y, Zenke Y, Lee KH, Wang Q, Navarro A, Bernabe R, Buchmeier EL, Chang JW, Shiraishi Y, Goksu SS, Badzio A, Shi A, Daniel DB, Hoa NTT, Zemanova M, Mann H, Gowda H, Jiang H, Senan S; ADRIATIC Investigators. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Oct 10;391(14):1313-1327. doi: 10.1056/NEJMoa2404873. Epub 2024 Sep 13. PMID: 39268857.