FMD 肿瘤微环境抑制CAR-T细胞治疗：弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗新挑战
FMD 肿瘤微环境抑制CAR-T细胞治疗：弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗新挑战
抗CD19 CAR-T细胞治疗在复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗方面取得了显著疗效，但仍有一部分患者会出现治疗失败。上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅等在Frontiers of Medicine发表研究论文《在抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗中，免疫抑制性肿瘤微环境加剧了弥漫性大B细胞淋巴瘤进展》（Immunosuppressive tumor microenvironment contributes to tumor progression in diffuse large B-cell lymphoma upon anti-CD19 chimeric antigen receptor T therapy），研究深入分析了弥漫性大B细胞淋巴瘤患者在接受抗CD19 CAR-T细胞治疗前后肿瘤微环境的变化，揭示了免疫抑制性肿瘤微环境在CAR-T细胞治疗失败中的重要作用。
近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗在血液肿瘤，尤其是复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗方面取得了突破性进展，为许多患者带来了新希望。然而，仍有部分患者对CAR-T细胞治疗无反应或出现疾病进展，其背后的机制尚不明确。肿瘤微环境，作为影响CAR-T细胞功能的重要因素，越来越受到研究人员的关注。上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅等通过开展一项多中心I/II期临床试验，评估了抗CD19 CAR-T细胞治疗（FKC876）在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性，揭示了免疫抑制性肿瘤微环境在弥漫性大B细胞淋巴瘤 CAR-T细胞治疗失败中的重要作用。
本研究纳入了24名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，并进行CD28z CAR-T细胞治疗（图1、2）。研究人员通过单细胞RNA测序分析了长期完全缓解和早期进展患者的肿瘤样本，并与治疗前后的样本进行比较。此外，研究人员还进行了体外实验，评估M2亚型巨噬细胞对CAR-T细胞功能的影响。
图1 CD28z CAR-T细胞治疗的临床注册和疗效
图2 接受CAR-T细胞治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者肿瘤微环境的组成部分
研究发现，M2型巨噬细胞在CAR-T细胞的抗肿瘤功能中具有重要作用，导致CAR-T细胞治疗失败和弥漫性大B细胞淋巴瘤病情进展（图3）。免疫抑制性肿瘤微环境在CAR-T细胞治疗前就已存在，并在细胞扩增和疾病进展过程中持续存在，CAR-T细胞无法改变这种微环境（图4）。M2亚型巨噬细胞和功能障碍T细胞的异常代谢特征也加剧了免疫抑制性肿瘤微环境（图5）。研究还发现，肿瘤细胞在CAR-T细胞治疗后会表现出低增殖状态，并最终被功能活跃的T细胞消除。而在进展患者中，肿瘤细胞表现出高增殖状态，T细胞功能被抑制。
图3 M2亚型巨噬细胞对体外CAR-T细胞分化和细胞毒性活性的影响
图4 CAR-T细胞治疗期间巨噬细胞的转录组特征
图5 CAR-T细胞治疗期间T细胞的转录组特征
这项研究的结果为CAR-T细胞治疗的设计提供了新的思路。靶向肿瘤微环境和重新编程免疫细胞代谢可能成为预防弥漫性大B细胞淋巴瘤复发和改善CAR-T细胞治疗疗效的有效策略。此外，结合CAR-T细胞治疗与其他免疫治疗，如免疫检查点抑制剂，也可能提高治疗效果。总而言之，这项研究深入揭示了免疫抑制性肿瘤微环境在弥漫性大B细胞淋巴瘤 CAR-T细胞治疗中的作用，为未来CAR-T细胞治疗的设计和优化提供了重要的理论基础和临床指导。相信随着对肿瘤微环境的进一步研究，CAR-T细胞治疗将会更加完善，为更多患者带来治愈的希望。