抗衰老药物的开发策略，一“文”打尽！

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抗衰老药物的开发策略，一“文”打尽！

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网易

https://www.163.com/dy/article/IUN13QVS05566YK3.html

随着人口老龄化的加剧，抗衰老研究已成为全球生物医学领域的热点。从饮食调整到细胞重编程，科学家们正在探索各种延缓衰老、延长寿命的策略。本文将为您详细介绍当前抗衰老药物开发的主要方向和最新进展。

1. 引言

衰老是人体随时间推移而必须经历的系统性变化的自然过程，这种自然过程会导致器官功能下降和与年龄相关疾病风险的增加，最终导致死亡。（“生、老、病、死”的轮回）
长期以来，学术和工业界一直在寻求阻止或逆转衰老的方法，尽管经过数十年努力，并未找到有效的干预衰老的办法。不过市场对此类药物的需求非常刚性，抗衰疗法和化妆品的市场规模近600亿美元，预计未来5年将增长50%。

抗衰在生物技术领域受到越来越多关注，众多公司专注于抗衰药物的开发。开发策略主要集中在预防随时间推移而造成的损伤（衰老预防）、恢复年轻特征（返老还童）及损伤后更换组织的能力（再生）等，我们详述如下：

2. 饮食调整

饮食调整和由此产生的代谢变化是延缓衰老常用办法，这各领域不仅是西药，中国传统的膳食疗法也是历史悠久，值得关注。

代谢途径的改变，尤其是从合成代谢状态转变成分解代谢状态会导致细胞应激和 ROS 信号。调节代谢途径可延长各种非脊椎动物模型生物的寿命。对百岁老人组织的分析发现，特定的基因位点参与了这些代谢过程，如TOMM40/APOE和FOXO3a与延长寿命有关。因此，通过饮食调节代谢过程的方法可以作为抗衰老的策略。

限制热量：研究表明，限制热量摄入可以延长寿命，具体方法为将热量摄入减少到基线以下，同时保持足够的营养摄入。对人和动物试验中限制热量摄入的试验发现，限制热量摄入延长了酵母、苍蝇、蠕虫、鱼类和啮齿动物的寿命，不过这种效应的程度在物种之间差异很大。据估计，限制热量有可能将人类寿命延长 1-5 年，具体取决于实施此策略的年龄。
间歇性禁食或改变卡路里摄入模式：也可能会带来与限制热量类似的益处。禁食期会引发代谢改变，这对于预防疾病和退化具有好处。事实上，长时间禁食可以引发热量限制饮食中的有益关键分子和代谢效应。
抗氧化饮食：也是减缓衰老的一种饮食控制方式。许多商业产品使用抗氧化术语作为营销策略，然而几乎没有证据证明它对人类寿命的影响。在哺乳动物模型中，膳食补充抗氧化分子可以提高认知，但未能延长寿命。几项针对超氧化物歧化酶和过氧化氢酶（两种抗氧化酶）的功能获得性突变的研究发现，这些突变确实剂量依赖的延长了果蝇的寿命。有趣的是，改变其他抗氧化酶（例如谷胱甘肽还原酶）并没有延长寿命，这表明衰老过程可能受到不同的 ROS 信号通路影响。

总的说，生活方式的改变，如饮食和锻炼，是延缓衰老和其他疾病的最直接的方法。尽管经过广泛研究且前景广阔，但饮食调整很难维持，需要非常长的持续时间以及强大的自律能力。

3. 去除衰老细胞（Senolytics）

2011 年，贝克等发现去除转基因小鼠的衰老细胞可促进长寿和年轻。从那时起，许多生物技术公司都在寻求药物手段来减少衰老细胞，这一领域已经成为抗衰药物研发的高度活跃领域。

事实上，只有少数药物被专门归类为Senolytics，这包括达沙替尼、槲皮素、navitoclax、A1331852、A1155463 和非瑟汀等。这些药物在临床前模型中显示出减少衰老细胞的药效，从而延缓和预防与衰老相关的疾病。最近一项达沙替尼和槲皮素联合进行的人体特发性肺纤维化试验 (NCT02874989) 在肺功能测试中确实发现了功能变化的改善，不过这些化合物的抗衰老特性仍然需要额外的随机对照、双盲试验来进行充分评估。

该领域最先进的候选药物是具有抗衰特性的“老药新用”。二甲双胍是一种广泛使用的 II 型糖尿病药物，它被发现可以通过多种机制降低 DNA 损伤、细胞衰老和线粒体氧化的发生率，同时提高致病细胞的自噬率。FDA目前批准二甲双胍作为年龄相关疾病的预防策略进行临床试验（TAME（二甲双胍靶向衰老）试验）。

Unity Biotechnology 通过亿万富翁对其 senolytic 候选药物UBX0101 的投资而饱受关注，该药有望减少与骨关节炎相关的关节僵硬和疼痛，但其临床试验结果未能显示出显着效果。其他成熟的针对 mTOR 通路的疗法，例如雷帕霉素或西罗莫司，已证明具有抗衰老特性，目前正在研究中。

尽管鲜有数据证明 senolytics 的真实抗衰功效，但senolytics 仍然受到制药公司和学术界的追捧。大多数正在研究的 senolytics 都是小分子或肽类药物，最近一种基于细胞的方法，使用 senolytic CAR-T 细胞靶向尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（一种在衰老过程中诱导的细胞表面蛋白），延长了诱导衰老的肺腺癌小鼠的生存期，这种方法也恢复了化学或饮食诱导的肝纤维化小鼠的组织稳态。

4. 细胞重编程

2006年，研究者发现通过诱导四个关键转录因子 OCT4、SOX2、KLF4 和C-MYC（OSKM 因子，山中因子），细胞可以恢复到胚胎状态，并有具备分化成三个胚层中的任何细胞或组织的能力。

这一策略背后的原理是，通过重编程使衰老细胞恢复到年轻状态，从而赋予生物体年轻的特征。重编辑过程会降低衰老标记物 p16INK4A 和p21CIP1 的水平，并重置表观遗传DNA 甲基化时钟。临床患者来源的 iPSC 表现出 ROS 减少、端粒长度恢复、线粒体功能恢复以及其他等衰老被逆转的标志。因此，细胞重编程在治疗与年龄相关的疾病方面具有广阔的应用前景。

在小鼠模型中，哈钦森-吉尔福德早衰综合症小鼠模型中的细胞重编程延迟了小鼠的衰老，小鼠中位寿命从 18 周延长到24 周。研究发现，三个主要iPSC 衍生因子的激活可恢复小鼠视网膜神经节细胞年轻时的DNA 甲基化表达模式并逆转视力丧失。此外，小鼠模型中OSKM 因子的短期表达表明，这些因子在心肌梗死期间的表达可减少心肌损伤并改善心脏功能，支持使用这些因子促进组织损伤后的心脏再生。

这些结果推动了制药公司对使用部分重编程作为人类“返老还童”技术的热情，但尚未有使用细胞重编程进行人体临床试验的报道。该策略也有一定的风险，已经有关于OSKM基因慢性表达产生畸胎瘤和重编程衍生癌症的报告。

5. 调节干细胞微环境

衰老细胞重新在年轻血清中培养，可以在所有原始胚层中诱导多种组织类型的组织学器官水平变化。虽然确切机制目前尚不清楚，但这些研究结果促使人们探索年轻的血液成分作为潜在的“返老还童”的灵丹妙药。

联体共生研究表明，年轻的血液可能含有促进返老还童的因子，而老年血清的稀释可以减少衰老因子的积累。梅赫迪普尔等人通过对小鼠进行等时配对或富含白蛋白的盐水进行血液交换来进行研究，他们发现，用富含白蛋白的盐水进行一次血浆交换就足以诱导增强肌肉再生、神经发生以及减少肝脏肥胖和纤维化的特性。这表明，有害因素的淡化，可能是异时性联体共生背后的主要驱动力。相比之下，辛哈和 Katsimpardi 等人发现年轻血清中GDF11 升高，该因子有助于肌肉再生和嗅觉神经发生。这些看似矛盾的联体共生研究结果在应用于人类之前需要进行更多的研究。