脑科学家终于发现了让记忆永存一生的粘合剂

脑科学家终于发现了让记忆永存一生的粘合剂

记忆的持久性对于我们的身份认同至关重要，没有记忆，我们或任何其他动物都无法学习。因此，一些研究人员将大脑如何存储记忆称为神经科学中最基本的问题，这并不奇怪。

突触

20 世纪 70 年代初，人们发现了一种名为长期增强（LTP）的现象，这为解答这一问题带来了里程碑式的进展。科学家发现，电刺激连接两个神经元的突触会导致该连接传递信号的效率长期提高。科学家简单地说，“突触强度”增加了。人们普遍认为，这是记忆的基础过程。人们认为，记忆是由不同强度的神经连接网络构成的。

在寻找能够实现 LTP 的分子的过程中，出现了两种主要竞争者。一种是 PKMzeta（蛋白激酶 Mzeta），2006 年的一项研究表明，阻断它可以抹去老鼠对地点的记忆，这一发现引起了轰动。研究人员推断，如果阻断一种分子会抹去记忆，那么这一事件对于大脑用来维持记忆的过程来说一定是至关重要的。随后，人们对这种所谓的记忆分子展开了一系列研究，大量实验似乎表明，它对于维持多种类型的记忆是必要且充分的。

不过，这一理论还是存在一些漏洞。首先，PKMzeta 的寿命很短。“这些蛋白质在突触中只能存活几个小时，在神经元中则可能存活几天，”纽约州立大学下州卫生科学大学的神经学家、2006 年这项研究的共同资深作者 Todd Sacktor 说道。“但是我们的记忆可以保存 90 年，那么如何解释这种差异呢？”其次，PKMzeta 是在细胞中按需生成的，但之后它必须找到正确的突触。神经科学家 Andre Fenton 是 2006 年这项研究的另一位共同资深作者，目前就职于纽约大学，他表示，每个神经元大约有 10,000 个突触，其中只有百分之几会得到强化。强化某些突触而不是其他突触是这种机制存储信息的方式，但 PKMzeta 分子如何实现这一点尚不清楚。

萨克特、芬顿及其同事在《科学进展》上发表的一项新研究填补了这些空白。研究表明，PKMzeta 与另一种名为 KIBRA（肾脏和大脑表达的衔接蛋白）的分子协同作用，后者附着在学习过程中激活的突触上，有效地“标记”它们。KIBRA 与 PKMzeta 结合，然后使标记的突触得到强化。

实验表明，阻断这两种分子之间的相互作用会消除神经元中的 LTP 并破坏小鼠的空间记忆。这两种分子都是短暂的，但它们的相互作用持续存在。“维持记忆所需的不是 PKMzeta，而是 PKMzeta 与这种名为 KIBRA 的靶向分子之间的持续相互作用，”萨克特说。“如果你阻断 KIBRA 与 PKMzeta 的相互作用，你就会抹去一个月前的记忆。”他补充说，特定分子在那一个月内会被替换多次。但是，一旦建立，相互作用就会长期维持记忆，因为单个分子会不断得到补充。

这一发现支持了一种遭到一些反对的理论。2013 年的两项 研究表明，基因改造后缺乏 PKMzeta 的小鼠可以形成长期记忆。此外，研究人员在早期研究中用来阻断 PKMzeta 的分子——称为 ZIP（zeta 抑制肽）——也消除了这些小鼠的记忆，表明它一定与其他分子相互作用。三年后，萨克特和芬顿提出了一种解释。研究人员发表了一项研究，表明另一种相关蛋白质 PKCiota/lambda介入接管了出生时缺乏 PKMzeta 的动物体内 PKMzeta 的工作。PKCiota/lambda 存在于正常动物的突触中，数量很少且转瞬即逝，但研究人员发现，在缺乏 PKMzeta 的小鼠中，PKCiota/lambda 的数量大大增加。他们还表明，ZIP 阻断了 PKCiota/lambda，这解释了为什么它会抹去基因改造小鼠的记忆。

这成为对 PKMzeta 研究的严厉批评：ZIP 的效果并不像最初想象的那么具体。它不仅阻断了 PKMzeta 以外的分子，一项研究还发现它甚至会抑制大脑活动。

这项新研究解决了这个问题。研究人员使用两种不同的分子来阻止 PKMzeta 和 KIBRA 相互作用。他们首先表明，这两种阻断剂只能阻止 PKMzeta 附着在 KIBRA 上。两者都不能阻止 PKCiota/lambda 附着。实验表明，这两种阻断剂都逆转了正常小鼠的 LTP 并破坏了记忆，但对缺乏 PKMzeta 的转基因小鼠的记忆存储没有影响。“当你用不同的方法得到一致的结果时，证据就更可靠了，”宾夕法尼亚州立大学的神经科学家 Janine Kwapis 说，她没有参与这项研究。“这真的很有说服力。”

研究结果表明，在正常的、未经基因改造的动物中，阻断 PKMzeta（而不是PKCiota/lambda）会抹去记忆，因此在一般情况下，iota/lambda 对长期记忆存储并不重要，因为它在大脑中的存在并不能阻止记忆被抹去。“我们成功了，”萨克特说。“PKMzeta 至关重要，这个结论是毋庸置疑的。”芬顿和萨克特认为，PKCiota/lambda 是进化遗留的，在很久以前就参与了记忆。PKMzeta 进化后，它取代了 iota/lambda，而且做得更好。但是，当科学家在实验动物中敲除 PKMzeta 基因时，动物会通过重新使用 iota/lambda 来弥补。

这项研究还解释了之前一个令人费解的发现。2011 年，萨克特和同事发现，增强大鼠体内的 PKMzeta 可以增强旧记忆。“你可以增强几乎消失但尚未完全消失的记忆，”萨克特说。“这是以前从未见过的。”这是出乎意料的，因为不加区别地强化突触应该会削弱记忆，而不是增强记忆。“这是一个奇怪的发现，”纽约州立大学石溪分校的神经科学家瑞安·帕森斯 (Ryan Parsons) 说（他没有参与这项研究）。但它给了萨克特和芬顿一个有用的提示。“这是一个线索，一定有某种东西在决定 PKMzeta 的作用位置，”芬顿说，“我们随后寻找了它。”

有两方面的证据让他们有理由怀疑 KIBRA。在人类中，KIBRA 基因的不同变体与记忆力变好或变差有关，而动物研究表明，干扰 KIBRA 会破坏记忆力。研究人员利用可视化 KIBRA 和 PKMzeta 之间密切关联的技术，发现这些配对在它们刺激的突触中有所增加。这大概就是为什么增强 PKMzeta 可以增强记忆的原因。KIBRA 确保它只增强某些突触。“有人假设一定有某种分子将 [PKMzeta] 结合到突触上，”Parsons 说。“但直到现在他们才能够识别出一种。”人们很容易将此视为二十年努力的结晶，但科学家们坚持认为这只是一个开始。他们下一步的计划是找出是什么让这种相互作用持续下去。他们还在研究强化的突触在神经元上的分布情况。“它们是都聚集在一起，靠近细胞体，还是随机分布？”Fenton 问道。他说，了解这一问题的答案可能会对治疗阿尔茨海默病等损害记忆力的疾病有所帮助。

作为一名神经学家，萨克特表示他已经看到了这项研究对治疗的影响。“我越来越多地看到通过基因疗法直接将蛋白质放入神经元的可能性，”他说，并补充说，恢复记忆的想法不再遥不可及。例如，通过治疗性地抹去记忆来治疗创伤后应激障碍 (PTSD) 的药物就更难以想象。“如果你想用这种机制来针对不想要的记忆——这无论如何都会产生伦理问题——你必须找到一种方法让它针对某些记忆，”帕森斯说。“我不知道那会是什么样子。”

其他问题仍然存在。首先，有相互竞争的理论需要考虑。另一种可能被称为“记忆分子”的酶是 CaMKII。萨克特和芬顿认为 CaMKII 参与启动学习的过程，而不是长期储存记忆的机制，但并非所有人都同意。“如果我必须选择另一种分子，CaMKII 可能是最佳选择，”Kwapis 说。

似乎可以确定的是，没有单一的“记忆分子”。无论有哪个候选分子，PKMzeta 都需要第二个分子来维持长期记忆，而且还有另一个分子可以在紧急情况下替代。还有一些类型的记忆，比如将某个地点与恐惧联系起来，并不依赖于 PKMzeta。没有人知道这些情况下涉及哪些分子，而且 PKMzeta 显然不是全部。“有趣的可能性是，存在一种分子逻辑，可以以多种方式通过不同的成分形成长期记忆，”Fenton 说。“无论是 PKMzeta 还是 CaMKII 还是其他什么并不重要，但确定这种逻辑可以让我们寻找正确的元素和相互作用。”