国自然热点「细胞衰老」详解：标志物、表型、热门通路、检测方法以及高分文献集锦

国自然热点「细胞衰老」详解：标志物、表型、热门通路、检测方法以及高分文献集锦

细胞衰老是近年来生命科学研究的热点领域，与人类健康和疾病密切相关。本文将为您详解细胞衰老的概念、特征、检测方法及其在疾病和肿瘤研究中的重要作用，并推荐相关高分文献，帮助您深入了解这一前沿领域。

细胞衰老详解

1. 细胞衰老概念解析

细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态，已在人类、小鼠及其他物种中被证实可加速多种疾病的进程。细胞衰老可以视为一种复杂的生物学现象，涉及到遗传、分子和细胞层面的多种机制，具体是指细胞随时间推移失去其增殖能力和功能的过程。

衰老（aging）广义地定义为影响大多数生物的依赖时间的功能衰退。细胞衰老（cellular senescence）定义为永久性的细胞周期终止状态。细胞衰老是衰老的标志之一，衰老器官的主要特征就是衰老细胞的累积。

2. 细胞衰老的主要功能

• 抑制肿瘤发展：衰老细胞通过防止受损或异常细胞增殖，起到了抑制肿瘤发展的作用。
• 维持组织稳态：衰老细胞可以在某种程度上维持组织的稳态，从而保证组织的正常生长和功能。
• 促进修复：衰老细胞可以释放多种生长因子和细胞因子，促进组织修复和再生。
• 防止癌症转移：衰老细胞可以产生多种抑制癌症转移的信号分子，从而降低癌症扩散的风险。

3. 细胞衰老的原因

• 内在因素：自然衰老、癌基因的激活，氧化应激、线粒体功能障碍等。
• 外在因素：辐射和化疗药物。这些都可通过引起 DNA 损伤 (DNA damage)，激活 ATM/ATR 激酶和 p53/p21CIP1 信号轴，最终导致细胞周期阻滞，诱发衰老。

4. 细胞衰老的标志

衰老细胞的显著特征在于其增殖能力的丧失以及抗凋亡途径的显著上调。这些细胞会释放大量的趋化因子、细胞因子、生长因子以及蛋白酶，这一表现被统称为衰老相关分泌表型（SASP）。此外，细胞衰老还伴随着染色质结构的显著改变、代谢方式的适应性调整、受损大分子的不断积累以及基因组不稳定性的增加。

5. 细胞衰老的复杂表型

细胞衰老是一种永久性的细胞周期终止状态，用以响应不同的损伤刺激。针对细胞衰老，目前一共有8种，分别是：

• 复制性细胞衰老（Replicative senescence）
• DNA损伤诱导细胞衰老（DNA damage-induced senescence）
• 致癌基因诱导细胞衰老（Oncogene-induced senescence(OIS)）
• 氧化应激诱导细胞衰老（Oxidative stress-induced senescence）
• 化疗诱导细胞衰老（Chemotherapy-induced senescence）
• 线粒体功能失调相关细胞衰老（Mitochondrial dysfunction-associated senescence(MiDAS)）
• 表观遗传诱导细胞衰老（Epigenetically induced senescence）
• 旁分泌细胞衰老（Paracrine senescence）

6. 细胞衰老信号通路

细胞衰老涉及的通路，随便一条拿出来都是国自然热点。从遗传/表观遗传、mRNA水平和蛋白水平三个层面，细胞衰老目前一共汇总了6条关键的信号通路。

7. 细胞衰老与疾病

细胞衰老是机体衰老和死亡的基础，而机体的衰老又与多种老年性疾病密切相关。随着年龄的增长，个体倾向于发展成促炎症状态，其特征是高水平的炎症分子循环。炎症是各种慢性年龄相关疾病的风险因素，包括心血管疾病、某些癌症类型和神经退行性变，并可能与过早死亡有关。此外，老年人血液中存在的炎症分子与体重减轻、肌肉萎缩和虚弱、慢性炎症和抑郁有关。

8. 细胞衰老与肿瘤

细胞衰老过程中，Rb和p53蛋白在诱导细胞发生衰老时起到了至关重要的作用。而Rb蛋白和p53蛋白又是非常关键的抑癌基因，抑制了细胞发生癌变的过程。很多肿瘤的发生都是由于抑癌基因的失活而导致的。

肿瘤的典型性特征之一就是持续分裂和增殖的能力。如果细胞要发生癌变，那么规避衰老现象是细胞发生癌变的必要条件。因此，研究人员认为细胞衰老是防止细胞发生癌变的第三道保障。目前，现在越来越多的研究开始关注如何启动细胞衰老现象从而抑制肿瘤的发生发展。

但是，仍然有研究显示，发生衰老的细胞可以可以产生各种活性蛋白和细胞因子（也就是SASP现象），间接地对细胞造成损伤，甚至诱导细胞恶性增殖并发生癌变。

因此，衰老不足可能引起肿瘤的发生，但是过度的衰老也可以导致肿瘤的发生。

9. 细胞衰老检测

• 端粒长度测定：端粒是位于染色体末端的DNA序列，它们在每次细胞分裂时会逐渐缩短。通过测定细胞中端粒的长度，可以评估细胞衰老的程度。这一方法通常使用PCR或Southern blotting等技术进行测定。
• β-galactosidase染色法：β-galactosidase是一种酶，它在老化细胞中表达增加。细胞可以通过染色体素X-gal与β-galactosidase反应而呈现出蓝色。因此，通过检测细胞中是否存在蓝色染色来判断细胞是否衰老。
• 染料染色法：通过使用特定的细胞染料，如细胞核染料（如Hoechst染料）或线粒体染料（如MitoTracker染料），可以观察和评估细胞中核、线粒体等结构的形态和功能变化，从而间接反映细胞衰老的程度。
• 基因表达分析：细胞衰老通常伴随着基因表达的改变。通过检测特定基因在细胞内的表达水平，可以判断细胞是否处于衰老状态。例如，p16INK4a和p53等基因在衰老过程中表达增加。

细胞衰老高分文献解读

1. Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities

文章概述：细胞衰老一词最早于1961年被描述，细胞衰老的显著特征是永久的增殖停滞，其机制是对内源性和外源性应激的反应，包括端粒功能障碍、癌基因激活和持续的DNA损伤。细胞衰老发生在多种生物过程中，包括胚胎发育。衰老细胞的外源活性，主要和衰老相关分泌表型相关，它不仅扩大了衰老细胞增长停滞的影响，还会阻碍组织再生并导致衰老相关的慢性疾病和个体衰老的发生。作者讨论了细胞衰老发生的机制和以及衰老相关分泌表型的调控，并概述了与衰老相关疾病两种疗法：senolytic和senomorphic疗法。

2. Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging

文章概述：作者前期发现II型细胞因子信号转导缺陷加速衰老，相反，白细胞介素-4（IL-4）-STAT6通路保护巨噬细胞免于衰老。重要的是，作者证明IL-4治疗可以预防巨噬细胞衰老并改善老年小鼠的健康寿命，其程度与衰老清除治疗相当，当组合时具有进一步的累加效应。所以在研究中通过模型构建、免疫荧光等实验手段支持并延伸了最近抗衰老研究的发现，通过恢复IL-4分泌来保护巨噬细胞免受DNA损伤诱导的衰老，并保持其监测能力可能是逆转衰老和延长健康寿命的另一种有效方法。

3. Aging Fly Cell Atlas identifies exhaustive aging features at cellular resolution

文章概述：该研究发表了第一个衰老果蝇细胞图谱（AFCA），详细描述了模式生物黑腹果蝇163种不同细胞类型的衰老过程。深入分析表明，果蝇体内不同类型的细胞年龄不同，每种细胞类型都遵循一个涉及细胞类型特异性模式的过程。这一衰老果蝇细胞图谱（AFCA）为果蝇和衰老研究人员提供了宝贵资源，可作为研究衰老和衰老相关疾病以及评估抗衰老策略成功与否的参考指南。

4. Senescent alveolar macrophages promote early-stage lung tumorigenesis

文章概述：本研究为衰老效应因子p16和p21在肺肿瘤发生过程中的功能提供了有意义的体内见解。特别是在癌症的早期阶段，阻止细胞与肿瘤抑制因子p16或p21接触，会延迟肿瘤的形成。该研究鉴定了肿瘤发展过程中关键的一群衰老巨噬细胞，这群巨噬细胞具有CXCR1高表达的特性，能够抑制细胞毒性T细胞的增殖，促进肿瘤进展。靶向清除这群衰老巨噬细胞能够抑制肿瘤的进展，为肿瘤治疗提出了新的策略。