猴痘病毒研究最新进展
猴痘病毒研究最新进展
猴痘病毒是一种由猴痘病毒（Mpox virus，MPXV）感染引起的人兽共患病，主要特征包括发热、皮疹和淋巴结肿大。2022年5月以来，欧美多国出现了猴痘疫情，并迅速蔓延至100多个国家，一度成为“国际关注的突发公共卫生事件”。2024年8月7日，世卫组织总干事启动猴痘疫苗紧急使用列表程序，以应对猴痘的传播趋势。
1. 关于猴痘
猴痘（Mpox）是一种由猴痘病毒（Mpox virus，MPXV）感染引起的人兽共患病，主要特征包括发热、皮疹和淋巴结肿大。猴痘病毒最初于1958年在猴子中发现，而首例确诊的人类病例则在1970年于刚果民主共和国发现。
猴痘感染早期症状包括疼痛发热和淋巴结肿大等非特异性症状，儿童、老年人和免疫缺陷患者更容易进展为重症。
猴痘的传播途径多样，可以通过接触病变皮肤、黏膜、受污染物品或长时间近距离吸入病例呼吸道飞沫传播，也可以通过接触感染动物的呼吸道分泌物、病变渗出物、血液及其他体液，或被感染动物咬伤、抓伤感染传播。因其潜伏期较长，可导致人际之间的广泛传播。
图1. 猴痘的流行病学特征、发病机制、临床诊断和治疗
2. 关于猴痘病毒
猴痘病毒属于痘病毒科正痘病毒属，是一种具有线性双链DNA的病毒。它与同属的其他正痘病毒在基因组的中央核心区域有着超过90%的序列相似性，这使得曾经接种天花疫苗的人们能够获得一定程度的交叉免疫保护。然而，猴痘病毒的特异性主要体现在其基因组末端的可变区，这些区域的差异对病毒的毒力、宿主识别和免疫逃逸能力有重要影响。
截至2024年7月30日，全球范围已提交猴痘病毒基因组序列7719个，主要集中在美国、德国、葡萄牙、英国等地。
图3. 各国猴痘病毒序列提交情况
3. 猴痘病毒的感染和复制
猴痘病毒感染和复制的过程可以概括为三个不同的阶段：1）病毒入侵；2）病毒复制与合成；3）病毒组装、成熟和释放。病毒通过其表面糖蛋白与宿主细胞受体结合，进入细胞内部。在病毒复制和组装完成后，新的病毒粒子通过出芽的方式从宿主细胞中释放，进而感染其他细胞。
猴痘病毒的复制机制中，一个关键的步骤是病毒DNA的合成，这需要病毒聚合酶全酶的参与。该聚合酶全酶由几个关键蛋白组成，包括F8、A22、E4和H5，它们共同作用以增强复制的持续性和准确性。F8作为核心催化亚基，A22-E4二聚体增强了聚合酶的复制持续性，而E4还具有尿嘧啶DNA糖苷酶（UDG）活性，可以识别并切除DNA中的尿嘧啶单碱基突变并启动DNA修复途径。
4. 潜在的抗猴痘病毒靶标
目前，猴痘病毒的潜在抗毒靶标主要集中在病毒复制机制的关键蛋白上，例如：
4.1 双特异性磷酸酶H1
猴痘病毒编码的双特异性磷酸酶H1能够抑制宿主的干扰素信号通路，从而下调宿主细胞的抗病毒反应。磷酸酶H1的高分辨率三维结构的解析揭示了其发挥催化功能的结构基础，并发现了两个重要的药物开发位点：H1磷酸酶的二聚体界面和其活性中心。
图4. H1二聚体的整体结构
4.2 免疫调节蛋白M2
M2蛋白是猴痘病毒中的一种免疫调节蛋白，能够通过结合B7.1/B7.2共刺激分子从而拮抗CD28/CTLA4-B7.1/2信号通路，抑制T细胞激活。该发现为痘病毒的防御提供了新的思路，并揭示了M2蛋白的多聚体形式在病毒逃避T细胞免疫反应中的重要作用。
图5. M2 阻断由 HB7.1/2 介导的细胞活化
4.3 APOBEC3蛋白酶
APOBEC3蛋白酶是宿主细胞内的一种酶，在病毒复制过程中起到防御病毒的作用，能够通过脱氨编辑机制引入突变，从而影响病毒的复制和适应性。这一发现对于理解猴痘病毒的适应性和传播机制具有重要意义，并为开发针对猴痘病毒的抗病毒药物提供了潜在的靶点。
4.4 其他正痘病毒相关蛋白
除了上述靶标外，研发特异性靶向正痘病毒相关蛋白如A34R、H3L、A27L和A28的小分子药物也将是该领域的发展方向。
参考文献：
[1] WHO invites mpox vaccine manufacturers to submit dossiers for emergency evaluation. (www.who.int/news)
[2] www.who.int/publications/i/item/9789240092907
[3] Mpox (formerly monkeypox): pathogenesis, prevention, and treatment. Signal Transduct Target Ther, 2023.
[4] http://ngdc.cncb.ac.cn/gwh/poxvirus/
[5] Structural insights into the assembly and mechanism of mpox virus DNA polymerase complex F8-A22-E4-H5. Mol Cell, 2023.
[6] Crystal structure of monkeypox H1 phosphatase, an antiviral drug target. Protein Cell, 2023.
[7] Structural and functional insights into the modulation of T cell costimulation by monkeypox virus protein M2. Nat Commun, 2023.
[8] APOBEC3 deaminase editing in mpox virus as evidence for sustained human transmission since at least 2016. Science, 2023.
[9] Human mpox: Biology, epidemiology, therapeutic options, and development of small molecule inhibitors. Med Res Rev, 2023.