章海涛教授：RASi的使用及高钾血症的药物干预手段
章海涛教授：RASi的使用及高钾血症的药物干预手段
肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）是临床上治疗慢性肾脏病（CKD）的常用药物，主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）两大类。但由于应用RASi时常发生高钾血症等不良反应，影响了患者的治疗进程和身体健康，因此常被停用。本文特邀东部战区总医院章海涛教授，围绕RASi的治疗特点、不良反应、高钾血症的干预手段及聚苯乙烯磺酸钙的应用效果等方面，进行了经验分享。
CKD的现状与RASi的作用
慢性肾脏病（CKD）是由于各种原因引起的肾脏结构或功能异常持续≥3个月，包括出现肾脏损伤标志，具体包括白蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管相关病变、组织学检查及影像学检查异常或有肾移植病史，伴或不伴肾小球滤过率（GFR）的下降，或不明原因的GFR下降［＜60 ml/(min·1.73m2）］超过3个月。
当前，CKD已成为全球范围内危害人类健康的重要公共卫生问题。来自美国、澳大利亚、欧洲等发达国家的研究显示，CKD在一般人群的患病率为10%～15%。我国CKD患病率为8.2%～10.8%，患病人数约1.2亿人，其中终末期肾病患者约192万人，且具有发病率高、知晓率低的特点。
根据估算GFR，将CKD分为CKD1～5期。通常CKD1期和2期时，血清肌酐在正常范围，当疾病进展至CKD5期，则进入了肾功能不全晚期，CKD5D期更是进入了透析阶段。因此，加强对CKD的认识和分期的了解，有助于疾病的诊断和治疗。在KDIGO指南中，根据GFR分期和尿白蛋白分级进行危险分层，具体分为低危、中危、高危和极高危。而且，GFR越低尿白蛋白水平越高，CKD患者发生心血管事件、肾衰竭和死亡的风险也越高。
另外，在CKD的防治中，除了生活方式的调整和基础治疗（包括饮食、血压、血糖、血脂、尿酸）外，控制蛋白尿至关重要。RASi作为临床治疗CKD的常用药物，主要包括ACEI和ARB。RASi（ACEI及ARB）除了可以降低血压，还可以发挥靶器官的保护作用。RASi扩张出球小动脉能力明显大于入球小动脉，明显降低肾小球内压、改善肾小球高压力、高灌注、高滤过状态，从而减少尿蛋白和延缓肾功能进展。此外，RASi还具有非血流动力学效应，如改善肾小球滤过膜的通透性、拮抗炎症反应、抗纤维化等效应，从而改善肾功能。大量循证研究也证实，RASi可以降低尿蛋白，延续肾功能衰竭的进展。目前针对肾脏病的临床试验，均采用RASi作为基础治疗。国内外指南均建议，无论是否存在糖尿病，对于伴中度、重度白蛋白尿的CKD患者，均推荐使用RASi。
RASi的使用注意事项
关于RASi治疗，目前所有指南均不推荐ACEI和ARB联合应用。有文献证明两者联合应用，会增加血钾升高及一过性血肌酐升高的风险。如：VA NEPHRON D研究（由美国退伍军人事务部主导的一项多中心、双盲、随机对照试验）纳入1488例糖尿病合并显性蛋白尿、CKD2～3期患者，在氯沙坦100 mg/d治疗基础上加用赖诺普利（10～40 mg/d），其急性肾损伤（年发生率12.2%vs 6.7%）和高钾血症（年发生率6.3%vs 2.6%）的风险明显高于安慰剂组，导致该项研究提前终止。因此，更推荐单用ACEI或者ARB。
当然，在CKD患者采用ACEI或ARB治疗时，要达到足够剂量，一般在没有不良反应的情况下，可以逐渐加量至患者能够耐受的最大剂量，从而最大程度降低蛋白尿并减少肾功能衰竭的风险。南方医科大学南方医院开展的一项单中心RCT研究中，选择了360例非糖尿病CKD患者[血肌酐在1.5～5.0 mg/dl，尿蛋白＞1.0 g/d，超过了3个月]，接受贝那普利或氯沙坦，患者被随机分为4组，常规剂量组（贝那普利10 mg/d和氯沙坦50 mg/d），逐渐滴定到最大耐受剂量组[贝那普利10～40 mg/d（平均20 mg/d），氯沙坦50～200 mg/d（平均100 mg/d）]，结果显示，大剂量组较常规剂量组肌酐倍增的风险减少51%和53%，无论是在ACEI的治疗中还是在ARB的治疗中，都有相同的显示结果，并且大剂量组和常规剂量组相比在安全性方面没有明显统计学差异。
关于ACEI和ARB，我们可以从下表中明确掌握其特点（见表1），且可以看出，这两类药物在降压和心血管的保护中存在差异，不良反应也不相同。
表1 关于ACEI和ARB的比较
通常对于肾功能正常及GFR＞45 ml/（min·1.73m2）的患者，尿量正常时，一般很少发生高钾血症。对于进展至CKD4期或CKD5期的患者以及糖尿病肾病的患者，使用RASi时发生高钾血症的风险较高，尤其是合并保钾利尿剂（如螺内酯）或者容量不足、服用中草药治疗等。
当出现高钾血症后，应立即纠正导致高钾的病因，如控制高钾饮食、停用相关药物。并且，还需按照以下步骤进行处理：可以给予10%的葡萄糖酸钙（20～30 ml）静脉推注，拮抗钾离子对心脏的抑制作用；葡萄糖联合胰岛素（3～4 g糖：1 U胰岛素）静脉滴注，促进钾离子向细胞内转移；对酸中毒的患者给予5%碳酸氢钠（100～200 ml）静脉滴注，纠正酸中毒等。
此外，RASi作为CKD患者的基础治疗药物，经常与其他药物联合使用，如醛固酮受体拮抗剂（MRA）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等。
MRA是盐皮质激素受体拮抗剂，与RASi联用时在作用机制上有一定的互补性，能更有效地抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而延缓CKD进展，但均可升高血钾，增加了高钾血症的发生风险。因此，需要定期监测血钾水平。RASi通常不与ARNI联用，一方面，二者作用机制有所重叠；另一方面，会增加不良反应风险，如低血压、高钾血症等，临床上尚缺乏两者联用的循证依据。SGLT2抑制剂已广泛用于CKD的治疗，在糖尿病或非糖尿病的肾脏病患者中均可使用，也可以在RASi的基础上联合应用SGLT2抑制剂，大量循证研究证实，这种联合治疗可以产生起到更有效的肾脏保护作用，并降低心血管疾病的发生风险，不过对于GFR＜30 ml/（min·1.73m2）的患者，应特别小心高钾血症的发生。但是另有研究表明，RASi、MRA与SGLT2抑制剂三药联合使用可以降低高钾血症的发生风险。
RASi的不良反应及其处理
RASi使用过程中常见的不良反应是血肌酐升高和高钾血症，相对少见的不良反应有血管性水肿。另外，我国人群使用ACEI时，容易出现干咳的不良反应。
当患者短期血肌酐升高＞30%，或者出现直立性低血压反应时，应当减少ACEI的用量，特别是在患者出现脱水、恶心、呕吐、腹泻、过度使用利尿剂等情况下，更容易出现血肌酐升高，因此，在应用RASi时要关注肾脏血流灌注，短期内灌注压下降过快，容易出现缺血或灌注压导致肌酐升高。应用ARB类药物干咳的不良反应明显减少，当患者使用ACEI出现干咳不能耐受时可以换用ARB类药物。一旦出现高钾血症，需要结合出现高钾的病因，积极采取如给予钙剂拮抗钾离子的心脏毒性、应用葡萄糖联合胰岛素促进钾转移、给予静脉碳酸氢钠纠正酸中毒，以及利尿剂促进尿钾和肠道钾排泄的药物（如口服钾结合剂聚苯乙烯磺酸钙）等降钾措施，必要时可进行血液透析。
针对这个问题，我们中心完成了一项关于“聚苯乙烯磺酸钙治疗CKD 3～5期非透析患者高钾血症的疗效和安全性”的研究，共入组了107例患者，随机分为高剂量组（30 g/d）和低剂量组（15 g/d）。结果显示，治疗3 d后，高剂量组和低剂量组血清钾水平分别下降0.75±0.43 mmol/L和0.68±0.46 mmol/L。在聚苯乙烯磺酸钙治疗7 d后，高剂量组患者血钾下降程度明显高于低剂量组（0.94±0.49 mmol/Lvs0.64±0.37 mmol/L，P=0.001），并且高剂量组患者的血钾达标率均高于低剂量组，3 d和7 d的达标率分别为70.6%和77.6%，降钾效应呈剂量依赖性，聚苯乙烯磺酸钙治疗7 d，近80%患者血钾控制在5.0 mmol/L以下，且安全性高，不会对钠、磷或钙水平产生不良影响。
图1 两组血钾水平变化比较
期间，我们进一步对54例接受RASi治疗的患者进行亚组分析，仅50.5%的患者采用ACEI或ARB治疗，低剂量组（n=22）和高剂量组（n=32），采用聚苯乙烯磺酸钙治疗3 d后，低剂量组和高剂量组患者血清钾水平分别下降0.61±0.30 mmol/L和0.78±0.38 mmol/L（P=0.815）；治疗7 d后，高剂量组患者血钾下降程度明显高于低剂量组（0.91±0.38 mmol/Lvs 0.64±0.26 mmol/L，P=0.04），并且高剂量组患者的血钾达标率高于低剂量组，3 d和7 d达标率分别为72.3%和75.9%。聚苯乙烯磺酸钙的降钾效应呈剂量依赖性，与主要研究结果一致。
注：CPS：聚苯乙烯磺酸钙
注：CPS：聚苯乙烯磺酸钙
综上，RASi虽具有延缓CKD进展的作用，是肾脏病的重要治疗药物，但因其具有引发高钾血症的不良反应，在临床应用中受到一定的限制。聚苯乙烯磺酸钙干预治疗后，能有效地防止高钾血症发生，并且不停用RASi，保护受试者的长期应用。因此，聚苯乙烯磺酸钙可广泛用于非透析或联用RASi等合并高钾血症的CKD患者。
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