盘点原发性胆汁性胆管炎PBC治疗药物

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盘点原发性胆汁性胆管炎PBC治疗药物

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http://www.360doc.com/content/24/1209/14/3843034_1141546112.shtml

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性胆汁淤积性疾病，治疗的主要目标一方面是防止病情进展到肝硬化或肝衰竭的阶段，另一方面是提升患者的生活质量，缓解疲劳和瘙痒等影响日常生活的症状。目前，熊去氧胆酸UDCA作为PBC的一线治疗方案，而奥贝胆酸OCA和贝特类药物则作为二线或联合治疗的选择。随着医学研究的不断深入，最近有两款新的二线药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于PBC的治疗，同时还有其他几种药物正在研究之中，并且已显示出令人鼓舞的初步成果。

熊去氧胆酸 Ursodeoxycholic Acid (UDCA)

UDCA，自1997年起便获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于PBC的治疗，并至今仍然是该病的一线治疗方案。UDCA的治疗作用主要体现在其能够补充亲水性胆汁酸，以此减少胆汁中疏水性胆汁酸（即细胞毒性胆汁酸）的比例，进而保护胆管细胞免受损害。研究已证实，每日摄入13-15 mg/kg的UDCA能有效降低PBC患者的碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素、胆固醇和免疫球蛋白M水平，延缓疾病的组织学进展，并提升患者生存率。在治疗6至12个月后，通常建议检测血清ALP和胆红素水平，以评估患者对UDCA的治疗反应。目前，评估UDCA反应的常用标准包括Rochester I & II、GLOBE Score、Toronto、Paris I & II、Rotterdam、UK PBC和Barcelona等。约有40%的患者对UDCA的治疗反应不佳，这些患者的肝硬化风险增加了5倍，死亡率大约增加了3倍。值得注意的是，UDCA对于改善PBC相关的疲劳、瘙痒和骨病方面的效果并不一致。此外，还有约5-10%的患者因体重增加、脱发和腹胀等不良反应而无法耐受UDCA。

奥贝胆酸Obeticholic Acid

OCA，即obeticholic acid（奥贝胆酸），自2016年起获得FDA的批准，用作PBC的二线治疗药物，或者作为对UDCA不耐受患者的单一治疗方案。OCA是一种选择性法尼醇X受体（FXR）激动剂，其作用机制是通过促进胆汁中胆汁酸的排泄，同时减少回肠对胆汁酸的吸收和新胆汁酸的合成。

POISE试验是OCA治疗PBC的关键研究，这是一个双盲、安慰剂对照的3期临床试验，共有216名对UDCA不耐受或应答不佳的患者参与。参与者随机接受10 mg OCA、5 mg OCA或安慰剂治疗。试验的主要治疗目标是：1) 将ALP水平降至1.67倍正常上限（ULN）以下，且较基线降低至少15%；2)保持胆红素水平在正常上限（ULN）之内。在12个月研究结束时，5 mg OCA组有46%的患者、10 mg OCA组有47%的患者达到了治疗目标，而安慰剂组达到治疗目标的只有10%。在后续5年的开放标签扩展研究中这一结论也得到了证实，使用OCA的患者比真实世界对照组显示出更高的无肝移植生存率。然而，随后的研究发现，OCA与肝衰竭和促进肝硬化失代偿有关，可能会导致死亡或肝移植的需求，因此FDA对OCA发出了针对肝衰竭和失代偿肝硬化患者的黑框警告。此外，OCA还存在与剂量相关的瘙痒风险，并可能导致高密度脂蛋白（HDL）水平降低，以及总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平升高。

继POISE试验之后，COBALT试验作为一项关键的验证性研究，其设计为多中心、3b/4期、双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估OCA治疗PBC患者的长期疗效。该试验的主要终点设定为首次发生重大临床事件的时间点，包括肝移植、全因死亡或因严重肝相关事件而住院等事件。结果显示，在主要终点上，OCA与安慰剂之间没有统计学上的显著差异。但由于因为参与者发现自己的ALP水平未下降而怀疑接受了安慰剂治疗，因此安慰剂组患者退出率较高，导致试验提前终止。尽管如此，多个大型数据库的真实世界数据提供了有力证据，表明OCA治疗可以降低不良临床结局的风险。

贝特类药物Fibrates

根据美国肝病研究协会（AASLD）指南，对于对UDCA反应不佳的PBC患者，推荐使用贝特类药物作为“超说明书”的替代治疗方案。在日本和欧洲，非诺贝特和苯扎贝特已被用作辅助治疗达数年之久。这些药物具有广泛的PPAR活性，能够对所有三种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型产生不同程度的激活效果。其中，PPAR-α能够上调参与胆汁和脂质代谢的基因表达，并下调那些涉及免疫相关途径的基因，而PPAR-γ和δ则能够诱导抗炎和抗纤维化的特性。

在一项针对20名对UDCA反应不佳的患者的研究中，55%使用非诺贝特治疗48周的患者达到了巴塞罗那反应标准，即血清ALP水平降低超过40%或实现正常化。另一项涉及117名未治疗患者的研究显示，81.4%使用非诺贝特和UDCA联合治疗的患者达到了巴塞罗那标准，而仅使用UDCA的组别中只有64.3%的患者达到了这一标准。

自2000年以来，苯扎贝特在日本作为二线治疗药物得到应用。日本的两项临床研究均证实，与单独使用UDCA相比，UDCA和苯扎贝特的组合疗法能显著提高无移植存活率。BEZURSO试验，一项3期随机、双盲的试验，对比了苯扎贝特和UDCA的组合疗法与安慰剂在100名对UDCA反应不佳的PBC患者中的效果。结果显示，组合治疗组有31%的患者达到了巴黎-II标准，即在24个月时ALP、AST、ALT和总胆红素、白蛋白和凝血酶原时间的正常化，而安慰剂组没有患者达到这一标准。此外，67%使用苯扎贝特加UDCA的患者实现了ALP水平的正常化，而安慰剂组的这一比例为0%。肝脏弹性超声检查还显示，联合治疗组的肝硬度降低了15%，而安慰剂组则增加了22%。苯扎贝特组还显著减轻了瘙痒和疲劳症状。真实世界数据表明，在对二线治疗耐药的患者中使用UDCA、OCA和苯扎贝特的三联疗法，可以显著改善ALP、总胆红素和瘙痒症状。

从安全性角度来看，治疗剂量贝特类药物可能会因为抑制CYP2CP酶而提高血清AST和ALT水平，也可能增加肌酐水平，并可能引起肌肉疼痛，尤其是在与他汀类药物联合使用时。

选择性PPAR激动剂

近年来，PBC治疗领域还迎来了多种选择性PPAR激动剂的新药获批。其中，Elafibranor（GFT505），作为一种双重PPAR-α和δ激动剂，在2024年6月获得了FDA的批准，获批与UDCA联合使用，用于那些单独使用UDCA治疗反应不佳的PBC患者，或者作为对UDCA不耐受患者的单一治疗方案。

在一项多中心、双盲、安慰剂对照的3期ELATIVE临床试验中，Elafibranor的疗效得到了全面评估。试验共纳入了161名对UDCA应答不佳或不耐受的PBC患者，他们每天接受80毫克的Elafibranor或安慰剂治疗，持续52周。结果显示，51%接受Elafibranor治疗的患者达到了主要终点，即ALP水平降至1.67倍ULN以下，且较基线降低至少15%，并且总胆红素水平正常化，而安慰剂组达到这一目标的比例仅为4%。此外，15%接受Elafibranor治疗的患者实现了ALP水平的正常化，相比之下，安慰剂组无一例达到正常化。Elafibranor的耐受性良好，常见的副作用包括腹痛、恶心、呕吐和腹泻。

另一种新药Seladelpar，作为选择性PPAR-δ激动剂，能够降低胆汁酸的合成并抑制炎症性细胞因子的活性，在2024年8月获得了FDA批准。在3期RESPONSE试验中，研究者比较了Seladelpar与安慰剂在193名对UDCA应答不佳或不耐受的患者中的治疗效果。12个月时，61.7%接受Seladelpar治疗的患者实现了主要终点，即ALP水平降至1.67倍ULN以下并实现胆红素水平的正常化，而安慰剂组的这一比例为20%。此外，与安慰剂组相比，接受Seladelpar治疗的患者从基线开始瘙痒症状就有显著减轻。

Saroglitazar，一种PPAR-α和γ激动剂，在一项涉及37名对UDCA应答不佳或不耐受患者的2期EPICS研究中，参与者随机接受每天2mg的Saroglitazar、4mg的Saroglitazar或安慰剂的治疗。4周后，71%的患者达到了治疗终点，特别是4mg剂量组中，患者的ALP水平降低了50%。然而，在治疗过程中，4名患者出现了ALT和AST水平的升高。

NOX抑制剂

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶1（NOX1）和NADPH氧化酶4（NOX4）是两种关键酶，它们参与了活性氧的生成，这一过程在肝纤维化的发展中扮演着至关重要的角色。Setanaxib（GKT137831），作为NOX1和NOX4的抑制剂，已在临床试验中显示出其潜力。在一项包含111名患者的2期临床试验中期分析中，与安慰剂组相比，Setanaxib在24周时显著降低了患者的ALP水平。

布地奈德

作为UDCA的辅助疗法，布地奈德（budesonide）在PBC治疗中的效果尚待明确。在一项针对62名对UDCA反应不足的PBC患者的随机、安慰剂对照试验中，参与者以2:1的比例随机分配接受附加的布地奈德或安慰剂治疗，整个研究持续了36个月。试验的主要终点是肝组织学改善和无纤维化进展。研究结果显示，联合布地奈德并未导致显著的组织学改善；但是，布地奈德与ALP水平降低有关，35%的患者在治疗后实现了ALP水平的完全正常化，而安慰剂组的这一比例仅为9%。尽管布地奈德在PBC治疗中的作用仍存在争议，但其在与重叠自身免疫性肝炎的病例中展现出一定的治疗潜力。

针对瘙痒的新疗法

瘙痒是PBC患者中普遍存在的症状，它显著降低了患者的生活质量。目前，治疗瘙痒的方法主要集中在使用抗组胺药、胆汁酸螯合剂以及血清5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂。然而，对许多患者而言，这些治疗手段的疗效并不理想。因此，研究人员正在开发一些新的药物，以期更有效地缓解PBC患者的瘙痒症状。

IBAT抑制剂

Ileal bile acid transporter (IBAT) 抑制剂代表了一种针对PBC患者瘙痒症状的新型治疗方法。这类药物通过阻断回肠中的胆汁酸再吸收，从而打断胆汁酸的肠肝循环，增加粪便胆汁酸的排泄。在一项涉及147名PBC患者和中度瘙痒的2期GLIMMER试验中，与安慰剂相比，Linerixibat在12周的研究期间，从基线开始每月瘙痒评分均有统计学上的显著改善。

另一种IBAT抑制剂Maralixibat，在一项开放标签的2期临床试验中对23名患者进行了评估。试验结果显示，与基线相比，血清胆汁酸平均水平下降了16.7%。在那些基线瘙痒评分为正的患者中，ItchRO每周总和评分从基线下降了12.6%，而在那些基线时ItchRO每日平均评分大于或等于3的参与者中，下降了70%。这些结果表明，IBAT抑制剂可能为PBC患者的瘙痒管理提供了一种有效的治疗新途径。