磷霉素：耐药困境下的抗菌新希望

磷霉素：耐药困境下的抗菌新希望

在当今医疗领域，抗菌药物耐药问题如阴霾般笼罩，严重威胁着全球健康。传统抗菌药物的疗效在耐药菌的冲击下大打折扣，而新型抗菌药研发又进展缓慢。在此背景下，一种早期发现的抗生素 —— 磷霉素，凭借其独特优势重新走进人们视野，成为应对耐药危机的关键角色。

磷霉素的作用机制与药代动力学特性

磷霉素的化学结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，这赋予了它独特的抗菌机制。它能够共价结合于二磷酸尿嘧啶 - 乙酰葡糖胺转移酶（MurA），不可逆地抑制其活性，阻断细菌细胞壁合成的第一步。这一作用机制对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有效，使其成为繁殖期快速杀菌剂。无论是常见的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌，还是金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌，在磷霉素的作用下，细胞壁合成受阻，最终导致细菌裂解死亡。而且，磷霉素还能破坏细菌生物被膜或抑制其形成。生物被膜是细菌抵御外界环境和抗菌药物的重要屏障，许多慢性感染和耐药菌感染都与生物被膜的存在密切相关。磷霉素对生物被膜的作用，进一步增强了其在抗菌领域的重要性。

磷霉素有口服和注射两种制剂。口服制剂主要为磷霉素氨丁三醇散剂，其生物利用度在 34% - 58% 之间。当口服 3g 磷霉素后，血清浓度峰值可达 64 - 128μg/mL，尿液浓度峰值更是高达 3000μg/mL，且峰值能持续 48h。这使得磷霉素在治疗尿路感染方面具有天然优势，高浓度的药物能够在尿路中有效抑制和杀灭细菌。注射制剂为磷霉素二钠盐，在人体内吸收后广泛分布于组织和体液中，表观分布容积在 40 - 136L 不等，半衰期约为 5.7h。值得注意的是，餐时服用会减慢药物肾脏清除速度，临床应用时需考虑这一因素。研究表明，患者和健康志愿者输入磷霉素静脉制剂后，药物在皮下、肌肉组织中渗透量较大，在肺、骨组织中也能达到较高浓度，甚至在脑脊液和软组织中也有一定分布，血药峰浓度最高可达 6060μg/mL，不过腹腔浓度相对较低。其排泄途径主要是原型经尿液排出，约占 82%，另有 18% 自粪便排泄。

磷霉素对多重耐药菌的抗菌活性及临床应用

多重耐药肠杆菌科细菌

尿路感染是临床常见感染性疾病，产超广谱 -β- 内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌科细菌是导致尿路感染的重要致病菌，且其检出率逐年上升，使许多传统抗菌药物治疗失效。多项研究显示磷霉素对这类细菌有良好活性。Falagas 等收集的 152 株多重耐药（MDR）肠杆菌科细菌中，磷霉素体外抗菌活性高达 92.8%。在另一项荟萃分析中，对 5057 株 MDR 肠杆菌（其中 4448 株产 ESBLs）进行药敏分析，所有菌株对磷霉素敏感率超 90%。国内研究也证实了这一点，许元元等分析 821 株尿培养分离的大肠埃希菌，产 ESBLs 菌株占比超一半，磷霉素对其敏感性仅次于亚胺培南。临床实践中，对 178 例产 ESBLs 肠杆菌科细菌所致尿路感染患者分别用磷霉素口服制剂和厄他培南静脉制剂治疗，疗效相当。这表明在产 ESBLs 大肠埃希菌尿路感染治疗中，合理选用磷霉素可减少碳青霉烯类及 β- 内酰胺 / 酶抑制剂类抗生素使用，延缓耐药发展。

耐碳青霉烯肠杆菌科细菌

耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）感染治疗极为棘手，病死率高。磷霉素对 CRE 相对敏感，为治疗带来希望。美国研究显示产 KPC 酶耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株（CRKP）对磷霉素敏感率在 87% - 93%。史煜波等报道，氯霉素、多西环素等多种抗生素中，磷霉素和替加环素对产 KPC - 2 型碳青霉烯酶的 CRKP 菌株耐药率较低，分别为 6% 和 5%。但不同菌种碳青霉烯耐药菌株对磷霉素耐药情况有差异，如肺炎克雷伯菌中碳青霉烯耐药菌株对磷霉素耐药率明显高于敏感菌株，主要因常携带 blaKPC 和 fosA 基因质粒；而大肠埃希菌和黏质沙雷菌中差异相对较小。联合用药方面，钱学深等研究发现磷霉素与亚胺培南联合应用于 60 株 CRE 时，协同和相加作用占比 58.3%，且联合后两种药物 MIC 值显著下降。郑海岚等研究表明阿米卡星和磷霉素单用治疗产 KPC 酶 CRE 效果不佳，但联合使用疗效显著提升，这得益于磷霉素破坏细菌细胞壁利于阿米卡星进入菌体发挥作用。国内外治疗指南均认可，当磷霉素 MIC≤32μg/mL 时，可作为 CRE 所致多种感染（尤其是尿路感染）的联合用药选择。

多重耐药铜绿假单胞菌

多重耐药铜绿假单胞菌（MDR - PA）的治疗一直是临床难题。磷霉素对铜绿假单胞菌（PA）敏感性较高，且对亚胺培南耐药和敏感菌株的敏感性无显著差异。孙凤军等研究发现磷霉素联合碳青霉烯类药物对 MDR - PA 引起的尿路感染有体外协同作用，与亚胺培南或美罗培南联合时，分别对一定比例的 MDR - PA 有协同作用且无拮抗现象。多尼培南联合磷霉素治疗 CRPA 肺部感染患者也取得较好效果，多数患者临床治愈或病原学治愈。王秋菊等采用磷霉素与妥布霉素 4:1 比例联合治疗妥布霉素不敏感的 PA 感染患者，显著降低了妥布霉素对 PA 的 MIC₅₀，提高抗菌疗效。国外研究还表明磷霉素与阿米卡星联合治疗呼吸机相关肺炎效果显著，且能减轻氨基糖苷类药物肾毒性。由于磷霉素对革兰阴性菌生物被膜有突破作用，而生物被膜是 PA 重要耐药机制，因此磷霉素与其他抗假单胞活性药物联合应用在治疗 MDR - PA 感染中前景良好。

多重耐药鲍曼不动杆菌

鲍曼不动杆菌是常见病原菌中耐药率最高的细菌之一，多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR - AB）致病力逐年增强，治疗棘手。温汉春等研究显示磷霉素联合美罗培南、左氧氟沙星、头孢哌酮 / 舒巴坦、阿米卡星等药物时，部分抑菌浓度指数（FIC）值显示协同和相加作用约达 80%。扫描电镜观察发现，低浓度磷霉素单独使用可使细菌肿胀变形，与其他药物联合时细菌变形坏死，说明磷霉素在低于 MIC 浓度时就能增加其他药物进入菌体的量。不同浓度磷霉素钠与头孢哌酮 / 舒巴坦或左氧氟沙星联合使用时，MDR - AB 对药物敏感株显著增加，有显著协同作用；而与头孢哌酮、亚胺培南等联合时未发现显著协同作用。临床研究中，多粘菌素 E 联合磷霉素治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）感染患者，细菌清除率高于多粘菌素 E 单药治疗组。基于这些研究，MDR - AB 感染诊治与防控专家共识将磷霉素列为联合用药选择之一。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

磷霉素对葡萄球菌属细菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有良好抗菌活性。一项 Meta 分析中，多数研究显示磷霉素对 MRSA 敏感性较高。希腊的研究表明 99.3% 金黄色葡萄球菌（含 99.2% 的 MRSA）和 77.5% 的 MRCNS 对磷霉素敏感。在治疗 MRSA 引起的肺部感染时，万古霉素联合磷霉素呈现协同或叠加效应，可降低万古霉素使用浓度，减少或延迟细菌耐药性产生。针对临床分离的 MRSA 菌株，利奈唑胺与磷霉素联合治疗组 MIC₅₀、MIC₉₀ 明显降低，杀菌曲线显示细菌量显著减少，呈现协同效应。在西班牙的多中心研究中，亚胺培南和磷霉素作为 MRSA 引起的心内膜炎和复杂性菌血症患者初始治疗失败的补救方案，取得较高临床治疗成功率且安全性良好，进一步肯定了磷霉素在 MRSA 感染治疗中的联合用药地位。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

耐万古霉素肠球菌（VRE）是肠球菌属中的重要耐药菌，但肠球菌属对磷霉素相对敏感，VRE 对其敏感率可达 85.2% - 100%。临床研究发现磷霉素与利奈唑胺、达托霉素、阿莫西林等常规抗菌药物联合应用治疗 VRE 时，MIC 值低于单药治疗，抗菌活性显著增强，不同联合方式协同或相加作用比例不同。VRE 感染专家共识也认可磷霉素可作为 VRE 所致尿路感染的治疗药物之一。

磷霉素的耐药机制与不良反应

尽管磷霉素具有诸多优势，但随着应用增加，耐药菌株也逐渐出现。细菌对磷霉素耐药主要通过作用靶酶变异及过度表达、磷霉素摄取减少、磷霉素修饰等机制产生。参与磷霉素修饰的酶有 FosA、FosB、FosC 及 FosX 等，其编码基因可使磷霉素失效。例如在 VanM 基因型 VRE 中，fosB3 基因介导了对磷霉素的耐药，耐磷霉素金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌也有相应的基因突变，但何种突变起主要作用仍需进一步研究。

在不良反应方面，磷霉素与其他抗菌药物无交叉耐药性，且副作用较少。它无抗原性、不与血浆蛋白结合，毒性低，使用前无需皮试。磷霉素二钠盐不良反应发生率为 10% - 17%，多为胃肠道反应，症状较轻，偶见皮疹、皮肤瘙痒等过敏反应，停药并对症处理后通常 1 天内可恢复，过敏性休克病例极为罕见，但磷霉素二钠盐是否存在潜在抗原性引发过敏性休克还有待深入研究。

磷霉素的临床应用前景与展望

在耐药形势严峻的当下，磷霉素的临床应用定位已发生重大转变，从最初治疗简单尿路感染扩展到应对多重耐药菌所致的多系统感染，成为耐药菌感染和难治性感染治疗的重要手段。其良好的安全性和抗菌效果使其临床应用前景广阔。然而，为确保磷霉素能持续有效发挥作用，深入研究其耐药机制、预防耐药株过快产生和传播至关重要。未来，还需进一步探索磷霉素与其他抗菌药物的最佳联合方案，优化临床应用剂量和疗程，充分发挥其抗菌潜力，为全球抗菌治疗提供有力支持，助力攻克耐药难题，守护公众健康。

参考文献：杨晶。磷霉素在耐药形势下的临床应用定位再评估 [J]. 中国感染控制杂志，2019, 18 (7): 690 - 695. DOI: 10. 12138/j. issn 1671 - 9638. 20194416