驱动基因突变晚期非小细胞肺癌的治疗——现状与展望
驱动基因突变晚期非小细胞肺癌的治疗——现状与展望
在全球肺癌防治所面临的严峻形势下，非小细胞肺癌（NSCLC）因高发病率和死亡率，成为重点攻克的癌症。中国医学科学院肿瘤医院王洁教授在Frontiers of Medicine发表综述论文《驱动基因突变晚期非小细胞肺癌的治疗：现状与展望》（Treatment of advanced non-small cell lung cancer with driver mutations: current applications and future directions）。作者检索PubMed，查找和分析2013年1月1日至2022年4月1日期间发表的关于带有驱动基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验和医学治疗综述，同时，回顾主要专业学会的指南，综述驱动基因突变非小细胞肺癌的治疗现状与未来方向。
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，而非小细胞肺癌（NSCLC）作为其中最常见的类型之一，一直备受关注。对NSCLC驱动突变的认识不断深入，为针对患者的个体化治疗提供了更多可能性。随着越来越多针对驱动基因突变的靶向药物的出现，患者的生存率也有了显著提高。中国医学科学院肿瘤医院王洁教授在Frontiers of Medicine发表了相关综述论文《驱动基因突变晚期非小细胞肺癌的治疗：现状与展望》（Treatment of advanced non-small cell lung cancer with driver mutations: current applications and future directions）。
作者检索和分析PubMed上2013年1月1日至2022年4月1日期间发表的关于驱动基因突变非小细胞肺癌的临床试验和医学治疗综述，对非小细胞肺癌的治疗现状和未来方向进行了深入探讨，特别是针对非鳞状细胞组织学类型的患者。
研究结果表明，不同驱动基因突变亚型的NSCLC对靶向治疗反应各异。表皮生长因子受体（EGFR）突变的NSCLC中，一至三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）能够有效改善患者生存。T790M突变是常见的耐药因素，三代TKI奥希替尼能够有效应对，但针对C797S等新耐药突变，联合化疗、抗血管生成药物等联合疗法对部分患者有延缓疾病进展效果。间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排患者中，从一代克唑替尼到三代劳拉替尼，各代ALK抑制剂疗效逐步增强，同时还克服了部分耐药突变。针对B-Raf 原癌基因（BRAF）、柯氏肉瘤病毒癌基因同源基因（KRAS）、转染期间重排（RET）、MET原癌基因（MET）等罕见的基因突变类型，目前已有特异性抑制剂问世，如达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变、索托拉西布用于KRAS G12C突变，这些抑制剂为患者带来了新希望。
图1 NSCLC驱动突变的分层管理（以EGFR突变为例）
对耐药机制深度解析发现，除常见的靶基因二次突变外，旁路激活、上皮-间质转化（EMT）、肿瘤微环境重塑等共同构成了耐药网络。例如，MET扩增、HER2过表达可激活旁路信号，使肿瘤细胞绕过靶向药物作用；EMT过程赋予了肿瘤细胞更强侵袭转移能力，降低药物敏感性；肿瘤微环境中免疫细胞、细胞因子失衡，抑制免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤，为肿瘤细胞生存提供了“庇护所”。
此外，研究表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）单药在驱动基因突变NSCLC患者中疗效有限，但在特定亚组中，如EGFR/ALK突变经TKIs治疗后，肿瘤微环境改变，部分患者可从ICIs治疗中获益。联合治疗策略是提升免疫治疗效果的关键，化疗、抗血管生成药物与ICIs联合，可调节肿瘤血管，改善肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗敏感性。
图2 EGFR突变型NSCLC低ICI疗效的潜在机制
该综述可为临床医生制定晚期驱动基因突变NSCLC个性化治疗方案提供全面且精准的参考。同时，在基础研究层面，对耐药机制的深入解析为后续新型药物研发、新靶点探索指明了方向。
期刊介绍
Frontiers of Medicine专注于发表临床医学和基础医学领域的最新研究成果，旨在通过全球医疗专业人员之间的交流促进健康和医疗保健的发展。该刊采用严格的同行评审和编辑流程，确保发表的文章的科学准确性、新颖性和重要性。