中眸医疗开发光遗传学基因疗法治疗RP，患者视力提升显著
中眸医疗开发光遗传学基因疗法治疗RP，患者视力提升显著
遗传性视网膜疾病（IRD）是视网膜的基因缺陷导致的疾病。其中，视网膜色素变性（RP）是最常见的一种。统计数据显示，目前视网膜色素变性国内发病率约为 1/3500，患者数量超 40 万例，全球患者超 200 万例。
作为一种复杂的遗传性眼科疾病，视网膜色素变性曾一度被判为眼科的“绝症”，业界围绕这种难治疾病在不断探索和开发新型的治疗方法。
近日，中眸医疗科技（武汉）有限公司（简称中眸医疗）开发了视网膜光遗传学基因疗法（管线名称 ZM-02）治疗两名视网膜色素变性重度患者。患者不仅视力得到明显提升，同时在模拟生活场景不同光强度下的视觉检测均有光强度最低阈值的提升和分值的提升，表现出了临床治疗的有效性。
图｜中眸医疗创始人沈吟博士（来源：受访者）
视网膜色素变性是一类以视杆细胞受累为主，进行性发展会累及到视锥细胞的遗传性视网膜变性疾病，多数患者青少年时期发病，最早会导致中期周边视野缺损视力下降，晚期患者视野进行性缩小发展为管状视野，而后视力会严重下降甚至完全失明。
围绕视网膜色素变性治疗方法的开发，目前全球范围已注册开展的临床试验项目众多，包括药物治疗、基因疗法、干细胞疗法以及视网膜假体植入等。
作为一项前沿的科学技术，光遗传学基因治疗可以通过表达能够感光的蛋白在视网膜下游的细胞上重新恢复视网膜的感光功能。人类视网膜主要由光感受器细胞、双极细胞、神经节细胞等组成，虽然 RP 病人的光感受器细胞已经病变死亡，但其他的视网膜细胞诸如双极细胞、神经节细胞等仍然存活，那就可以把光敏蛋白放在这些存活的细胞上，让这些细胞上的光敏蛋白感受到光刺激，从而将光信号转为电信号，并继续传到大脑，恢复患者的视觉。
在沈吟看来，光遗传学的独特之处在于可以适用于所有形式的视网膜光感受器细胞导致的失明，不需要依赖于任何特定基因的补充或修饰，同时由于依赖的是 AAV 的基因疗法，每只眼睛只需要进行一次治疗，就可产生长期治疗的效果。
围绕这种治疗策略，沈吟和团队在前期研究中通过分子工程技术进行筛选得到一种具有高灵敏度和快动力学特性的光敏蛋白（PsCatCh2.0），模型动物试验显示，通过光遗传学技术使用该光敏蛋白将失明小鼠的视力恢复到相当于人类视力的 0.3 左右。在此基础之上，他们围绕光敏蛋白进行优化和改进，并将其开发成为一种新型视网膜光遗传学基因治疗药物。
“ZM-02 是中眸医疗自主研发的视网膜光遗传学基因疗法药物。通过单次玻璃体注射，将我们自主研发的编码新型光敏蛋白的基因片段导入到视网膜细胞，使其对光产生反应。所以不需要依赖光感受器细胞，利用了视网膜尚存的视觉环路来重建视觉的功能，使患者能重新恢复有生活质量的视力。”
今年 2 月，中眸医疗“评价 ZM-02 在视网膜色素变性患者中的安全性、耐受性及初步疗效的研究者发起的临床研究”获得了首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会批准，并通过了国家卫生健康委员会的正式备案。
“2 月下旬，北京同仁医院魏文斌教授团队完成了首例受试者给药，由魏文斌教授亲自进行玻璃体腔给药，目前两位入组视网膜色素变性患者都出现了视觉功能的明显提升。患者此前视力非常差，只有微弱的光感，也看不到眼前的手指，需要依赖帮助才能行走，现在经过 ZM-02 治疗后已经可以在室内正常光照下识别物体形状，可以在陌生环境中行走，甚至可以看到文字，患者的生活自理能力在治疗后得到了明显改善。”
团队分析了初步的临床试验结果，在给药第 14 天后，两位患者的视力均有显著提升，其中提升最多的注射眼 LogMAR 下降值达 0.66（LogMAR 值越低代表视力越好，通常情况降低 0.3 已是相当大的进步）；同时，基于国际通用的临床测试方式 MLMT 和 MLSDT（模拟不同的生活场景，在不同的光强度下检测患者的视觉基本功能），两名患者都有 2 个及以上的光强度提升或分值的提升。
此外，此次临床试验中研究团队还对 Nanoscope 公司的视力测试方式 MLYMT 优化升级为 MLCBT，排除了患者因记住路线而影响测试结果，在随机调整路线情况下进行不同光强度视觉测试，结果显示两名患者视力导航能力均有很大的提升。
“这些数据说明 ZM-02 治疗显示了显著的临床效果，且很有可能成为 Best-in-class 的治疗 RP 的药物，我们的临床实验还在继续，同时我们还在招募重度 RP 的病人，不久会有更多数据呈现出来。”
“更为重要的是，这种光遗传学的基因治疗方法是不受视网膜色素变性特定基因突变类型限制的，我们在光感受器退化的其他视网膜疾病中也有潜在的应用，属于一种普适性的基因治疗技术，可广泛适用于治疗重度或中晚期的视网膜色素变性患者。”
图｜中眸医疗研发实验室（来源：受访者）
生物医药界，新药研发领域素有“双十定律”的说法，即成功研发出一款新药需要耗时十年、投资十亿美元。周期长、投入高、风险大是创新药研究的痛点，也是创造巨大价值的投资热点。
“为了治疗更多视网膜疾病患者，我们要开发一款以光遗传学基因治疗为基础的产品，在做好 ZM-02 的同时，我们也在研发消除中和抗体，载体优化和迭代产品，此外还构建了光遗传学产品技术平台，在开发视网膜特异性启动子和筛选靶向性更好的载体方面进行优化，深入探索视网膜疾病的基因治疗方法。中眸医疗有着‘天下无盲’的愿景，我们知道这个目标是一定会实现的。”