LOAd703联合化疗治疗胰腺癌临床研究取得积极成果

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LOAd703联合化疗治疗胰腺癌临床研究取得积极成果

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https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/42250909cba412b73c26fba4d08db342

在胰腺癌治疗领域，一项基于溶瘤病毒的免疫刺激基因疗法LOAd703联合化疗的临床研究取得了重要进展。该研究首次将瘤内递送的溶瘤免疫刺激基因疗法与当代化疗方案相结合，为晚期胰腺导管腺癌患者带来了新的治疗希望。

在过去的十年中，免疫疗法改变了癌症治疗。然而，由于肿瘤特异性抗原表达低，肿瘤微环境以致密结缔组织形成、T调节细胞和骨髓源性抑制细胞浸润以及缺乏细胞毒性T细胞为特征，上述因素使胰腺导管腺癌产生抗肿瘤免疫反应颇具挑战性。因此，重塑肿瘤微环境已成为胰腺导管腺癌治疗的一个重要方向。溶瘤病毒可以感染恶性细胞并繁殖，然后裂解恶性细胞，释放病毒粒子，以指数方式感染邻近的癌细胞。癌细胞裂解触发先天性和适应性抗肿瘤免疫反应。溶瘤病毒可以装载转基因盒，诱导肿瘤和非肿瘤细胞上免疫刺激受体的表达。因此，基于溶瘤病毒的免疫刺激基因疗法可能针对具有免疫抑制性肿瘤微环境的癌症产生强大的、系统性的、肿瘤特异性的宿主免疫反应。

LOAd703是一种溶瘤腺病毒，装载有巨细胞病毒驱动的转基因盒，编码两种有效的免疫刺激分子：三聚化、膜结合 (TMZ)- CD40L 和 4-1BBL。鉴于 LOAd703 的复制需要失调的视网膜母细胞瘤途径，该途径存在于几乎所有胰腺癌细胞中，但不存在于良性细胞中，因此 LOAd703 介导的溶瘤作用具有癌症选择性。此外，LOAd703 可以感染邻近的免疫细胞和基质细胞，并诱导 CD40L 和 4-1BBL 的表达，而不裂解它们。临床前肿瘤模型表明，LOAd703 可以选择性裂解恶性细胞，诱导免疫介导的细胞毒性，刺激受感染基质分泌趋化因子和细胞因子，并减弱肿瘤促进因子的分泌。临床前数据还表明，LOAd703 与化疗（特别是吉西他滨）相结合效果良好。

LOKON001 是一项首次在人体进行的（FIH）、非随机、1/2a 期、单中心的在不可切除或晚期转移性胰腺癌患者中开展的临床研究，由两个组组成，在美国德克萨斯州休斯敦的 Dan L Duncan 综合癌症中心（贝勒医学院 [BCM]）进行。第 1 组为LOAd703+白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨，已完成，本文报告了结果。第 2 组LOAd703+白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨+阿特利珠单抗，正在进行中。该试验包括剂量递增，然后最优剂量扩展评估疗效（第 2a 阶段）。

第 1 组中纳入18 岁及以上、既往治疗或未接受过治疗的不可切除或转移性胰腺导管腺癌的患者，这些患者 28 天/周期的白蛋白结合型紫杉醇 125 mg/m2+吉西他滨 1000 mg/m2（最多 12 个周期） )+每 2 周瘤内注射 LOAd703。使用贝叶斯优化区间设计将患者分配为每次注射 500 μL LOAd703，剂量分别为5 × 1010（剂量 1）、1 × 1011（剂量 2）或 5 × 1011（剂量 3）病毒颗粒，通过内窥镜或经皮注射到胰腺肿瘤或转移灶，注射6次。主要终点是接受至少一剂 LOAd703 的患者的安全性和治疗引起的免疫反应，抗肿瘤活性是次要终点。

2016年12月2日至2019年10月17日期间，对23名患者进行筛选，最终有22名患者入组。1名患者撤回同意， 21 名患者中13 名（62%）男性，8名（38%）为女性，3 名患者分配到剂量 1，4 名患者分配到剂量 2，14 名患者分配到剂量 3。21 名患者进行了安全评估。中位随访时间为 6 个月，数据截止日期为 2023 年 1 月 5 日。总体而言，最常见的治疗中出现的不良事件是贫血（96/1237,8%）、淋巴细胞减少症（86次，7%）、高血糖（70次，6%）、白细胞减少症（63次，5%）、高血压（62次，5%）和低白蛋白血症（61次，5%）。归因于 LOAd703 最常见的不良事件是发热（14/21 名，67%）、疲劳（8 名，38%）、寒战（7 名，33%）、丙氨酸转氨酶升高5例（24 ％），碱性磷酸酶升高4 例（19%），天冬氨酸转氨酶 4 例（19%），所有这些都是 1-2 级，除了在剂量 3 时发生短暂的 3 级转氨酶升高。最大耐受剂量为未达到，因此将剂量 3 确定为与白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨联合使用时的最高安全剂量。在 16 名可以进行 T 细胞测定的患者中，有 15 名 (94%) 注射 LOAd703 后，CD8+ 效应记忆细胞和腺病毒特异性 T 细胞的比例增加。18 名可评估疗效的患者中有 8 名（44%）取得客观疗效。

LOKON001 的第 1 组是第一个将瘤内递送的溶瘤免疫刺激基因疗法与当代化疗方案相结合完成并发表的治疗晚期胰腺导管腺癌患者的临床研究。在该人群中，LOAd703 联合白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨给药是可行的，在最高剂量水平下仅报告了一种短暂的剂量限制性毒性。尽管近一半的患者之前接受过晚期胰腺导管腺癌的全身治疗，但大多数患者都记录了治疗引起的免疫反应，临床结果令人鼓舞。

本研究在科学原理和设计方面具有多个亮点。首先，大多数溶瘤病毒的潜在免疫治疗益处仅限于感染和裂解肿瘤细胞，但LOAd703也可以感染并诱导邻近基质细胞上免疫刺激配体的表达，而不裂解和杀死它们，从而重塑肿瘤微环境。其次，在标准化疗中添加免疫疗法有助于更早地将新疗法引入患者，并且 LOAd703 在临床前模型中显示出与吉西他滨的协同作用。第三，将 LOAd703 添加到白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨这一美国晚期胰腺癌最常用的治疗方案，从而使该策略与当前临床实践和进一步大规模临床研究联系起来。

图1 研究流程