跨国调查研究显示环磷酰胺与糖皮质激素联合是原发性膜性肾病最常用的一线免疫抑制疗法
跨国调查研究显示环磷酰胺与糖皮质激素联合是原发性膜性肾病最常用的一线免疫抑制疗法
原发性膜性肾病（PMN）是成人肾病综合征的主要病因，其最佳治疗方案一直存在争议。近期一项针对南亚太平洋地区肾内科医生的跨国调查显示，环磷酰胺与糖皮质激素联合使用是最常用的一线免疫抑制疗法，但多数医生并未完全遵循2012年KDIGO指南的推荐方案。这项研究结果对临床实践和未来研究具有重要参考价值。
研究背景
原发性膜性肾病（PMN）是成人原发性肾病综合征的最常见病因。约1/3患者可自发缓解，1/3持续存在肾病综合征但肾功能维持稳定，其余1/3则会出现肾功能显著下降。对于有高进展风险的患者常采用免疫抑制治疗。已有研究表明，糖皮质激素与细胞毒性药物联合比保守治疗更易诱导肾病综合征缓解并延缓肾病进展，但2012 KDIGO指南推荐的糖皮质激素与烷化剂联合疗法因不良反应使部分医生存在疑虑，他们对钙调神经磷酸酶抑制剂或利妥昔单抗等替代方案也各有偏好。因此，了解多数医生倾向的治疗方案对规划PMN未来临床试验至关重要。
研究调查设计与实施
澳大利亚肾脏试验网络（AKTN）肾小球疾病工作组基于成员临床经验制定调查问卷，并经独立肾内科专家同行评审。调查对象为澳大利亚、新西兰、印度、马来西亚、孟加拉国、尼泊尔、巴基斯坦和斯里兰卡的肾内科医生。
研究结果
调查回复情况
共向400余名肾内科医生发放问卷，155人回复，其中澳大利亚35人、印度100人、马来西亚7人、新西兰4人、孟加拉国4人、尼泊尔3人、巴基斯坦1人、斯里兰卡1人。
免疫抑制剂治疗指征
44.5%的受访者表示若患者出现血栓并发症，将不会等待血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗3~ 6个月后才启动免疫抑制治疗，无论蛋白尿如何；33.5%的人在患者蛋白尿>6 g/d且无血栓并发症时会提前启动免疫抑制治疗，14.2%以8 g/d蛋白尿为早期启动免疫抑制治疗的阈值。
一线治疗偏好
118名（76.1%）受访者首选糖皮质激素与环磷酰胺联合治疗，15名（9.6%）选择钙调神经磷酸酶抑制剂加糖皮质激素，13名（8.3%）选择利妥昔单抗单药治疗，ANZ（澳大利亚和新西兰）地区和印度及其他地区无显著差异。
图2. 一线治疗方案偏好
二线治疗偏好
66名（42.6%）受访者将钙调神经磷酸酶抑制剂与糖皮质激素联合作为二线治疗首选，41名（26.4%）选择利妥昔单抗单药治疗，26名（16.8%）选择钙调神经磷酸酶抑制剂单药治疗，印度及其他地区选择钙调神经磷酸酶抑制剂与糖皮质激素联合的比例高于ANZ地区。
糖皮质激素与环磷酰胺联合方案
在使用该联合方案的受访者中，仅34.8%遵循Ponticelli方案（6个月疗程，每月交替静脉注射甲基泼尼松龙、口服泼尼松和烷化剂）。印度及其他地区按KDIGO推荐处方的比例高于ANZ地区，48.4%的受访者在方案中完全不使用静脉甲强龙，8.4%使用静脉而非口服环磷酰胺。
抗磷脂酶A2受体抗体（anti-PLA2R抗体）
99.4%的受访者认为anti-PLA2R抗体在PMN管理中起关键作用，但仅34.2%在诊断时检测，16.8%常规检测以监测疾病进展，12.9%的印度及其他地区受访者因检测不可用而未检测。
预防性抗凝作用
49%的受访者在血清白蛋白浓度< 25 g/L时考虑预防性抗凝，31.6%在患者有血栓栓塞并发症时考虑，29.7%在患者出现与肾病综合征相关的严重、致残或危及生命症状时考虑，印度及其他地区在血栓栓塞并发症时考虑抗凝的比例高于ANZ地区。
总结
多数印度和 ANZ 地区医生首选环磷酰胺与糖皮质激素联合作为PMN一线免疫抑制治疗，且倾向于不使用静脉甲强龙的给药方式，这反映出医生对KDIGO推荐方案的调整意愿，可能与担忧大剂量静脉糖皮质激素副作用、方案复杂性及需住院注射等因素有关。在二线治疗中，钙调神经磷酸酶抑制剂与糖皮质激素联合应用较普遍。调查结果表明，在设计未来PMN临床试验时，采用环磷酰胺与糖皮质激素（不含脉冲静脉甲基泼尼松龙）的对照臂可能更易招募患者。
尽管KDIGO指南推荐特定的糖皮质激素与环磷酰胺联合方案，但实际调查中多数医生未遵循。这凸显了临床实践与指南之间的差距，可能需要进一步研究和教育来促进指南的实施或根据临床实际情况对指南进行优化。在治疗药物选择上，该研究结果与以往支持环磷酰胺与糖皮质激素联合作为一线、钙调神经磷酸酶抑制剂相关方案作为二线治疗的研究基本相符，但随着新研究如MENTOR试验（利妥昔单抗与环孢素比较）的出现，治疗推荐可能会发生改变。
总之，该调查发现糖皮质激素与环磷酰胺（不含脉冲静脉甲强龙）是PMN管理中首选的一线免疫抑制疗法。未来PMN临床试验应考虑这一结果，同时需进一步研究以优化治疗策略并解决现有研究中的不足。
参考文献：
Bose B, et al. Nephrology. 2021; 1-9.