Ki-67蛋白在乳腺癌诊断与治疗中的应用

Ki-67蛋白在乳腺癌诊断与治疗中的应用

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Ki-67是一种在细胞分裂过程中高度表达的核蛋白，其表达水平可反映细胞的增殖活性。在肿瘤学和细胞生物学研究中，Ki-67被广泛用于评估肿瘤生长速度和判断肿瘤的侵袭性。本文将为您详细介绍Ki-67在乳腺癌发生发展中的作用及其在临床诊疗中的应用。

Ki-67的生理学功能

Ki-67是一种由约395个氨基酸组成的核蛋白，分子量约为345kDa。该蛋白在细胞周期的G1、S、G2和M期中于细胞核内表达，而在G0期（细胞静止期）则不表达。在细胞分裂的间期，Ki-67主要定位于核仁的致密纤维成分中。而在有丝分裂过程中，Ki-67与浓缩染色体的外围区域相互关联。Ki-67的表达水平在细胞周期的不同阶段有所变化，并在有丝分裂期达到最高峰。尽管Ki-67的具体功能尚未完全明确，但已有研究表明它可能在细胞分裂和核糖体RNA合成过程中发挥重要作用。

Ki-67的表达受到多种因素的调控：

• 细胞周期：Ki-67在细胞增殖时高度表达。
• 生长因子和信号通路：生长因子（如EGF、FGF等）可以通过激活信号转导通路（如PI3K/Akt、MAPK等）促进Ki-67的表达。
• 转录因子：特定的转录因子（如c-Myc）也可以调控Ki-67的转录。

Ki-67与乳腺癌

在乳腺癌中，Ki-67的高表达通常与肿瘤的快速生长和分裂密切相关，因此被视为评估肿瘤生物学行为的重要指标。大量研究表明，Ki-67的高表达与乳腺癌的不良预后密切相关，高Ki-67指数通常伴随更高的肿瘤分级、淋巴结转移以及较差的生存率。

Ki-67也常与其他生物标志物，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）联合使用，以更全面地评估肿瘤的特性。既往研究表明，Ki-67的高表达与ER和PR阴性状态可能提示肿瘤具有更高的侵袭性和较差的预后。在ER+/HER2-乳腺癌中，较高的Ki-67水平与更具侵袭性的肿瘤和较高的复发风险相关。

Ki-67的表达水平在临床上还可用于指导治疗决策。例如在某些情况下，高Ki-67水平可能提示需要更为积极的治疗策略；而对于Ki-67低表达的患者，可能更适合选择内分泌治疗等相对温和的治疗方式。这种基于Ki-67水平的个体化治疗策略，有助于优化治疗效果并减少不必要的治疗负担。

Ki-67的临床应用

国际共识：IKWG共识会议

2021年，国际Ki-67乳腺癌工作组（IKWG）共识会议评估了Ki-67在乳腺癌中的分析有效性和临床实用性。虽然Ki-67 IHC作为乳腺癌预后标志物具有临床有效性，但仍然适用于对解剖学上有利的ER阳性/HER2阴性患者进行预后评估，以识别不需要辅助化疗的患者。当Ki-67指数≤5%或≥30%时，可用于预后及疗效评估。IKWG认为，Ki67 IHC在乳腺癌护理中的临床应用仍然仅限于I期或II期乳腺癌的预后评估。

国内指南：乳腺癌诊疗指南

在2022版国家卫健委发布的乳腺癌诊疗指南中，认为应对所有浸润性乳腺癌病例进行Ki-67检测，并对癌细胞中阳性染色细胞所占的百分比进行报告。但对于Ki-67计数目前尚缺乏相关共识。

指南指出：若肿瘤细胞中阳性细胞分布较均匀，可随机选取3个或以上浸润性癌高倍视野计数，得出一个平均的Ki-67增殖指数；

若肿瘤细胞中阳性细胞分布不均匀，出现明显的Ki-67增殖指数高表达区域（热点区）。主要有2种情况：

• 在肿瘤组织边缘与正常组织交界处出现热点区，而肿瘤组织内Ki-67增殖指数相对较低，推荐选取肿瘤边缘区域热点区>3个浸润性癌高信视野进行Ki-67增殖指数评估；
• 在肿瘤组织内出现热点区，可对整张切片的Ki-67增殖指数进行平均评估，选取视野时应包括热点区域在内的3个浸润性癌高倍视野。

当Ki-67增殖指数介于10%~30%的临界值范围时，建议尽量评估500个以上的浸润性癌细胞，以提高结果的准确度。

三阴性乳腺癌新辅助化疗预测标志物

2023年2月，Int J Mol Sci发表综述文章，系统总结了三阴性乳腺癌新辅助治疗后预测标志物Ki-67的最新进展。作者汇总了14项临床研究的数据，其中7项研究表明基线Ki-67蛋白水平与新辅助治疗的反应存在相关性；5项研究则认为病理完全缓解（pCR）组与非pCR组之间的Ki-67表达水平差异无统计学意义。此外还有一些研究指出，仅依赖Ki-67表达水平不足以准确预测pCR。

尽管关于Ki-67的研究结果存在一定的分歧，但与未发现显著关联的研究（n=5）相比，更多的研究（n=7）报告了高Ki-67表达与pCR率之间的关联。此外，发现关联的研究通常基于更大规模的患者队列，这可能为其结论提供了更强的统计支持。

ER阳性/HER2阴性早期乳腺癌新辅助内分泌治疗预测标志物

2023年9月，Eur J Cancer发表了一项荟萃分析，旨在评估新辅助内分泌治疗（NET）后Ki-67指数的预测价值。该研究的目的是确定NET后Ki-67指数与ER+/HER2-早期乳腺癌女性患者的无复发生存期（RFS）和/或总生存期（OS）之间的关联。

分析共纳入12项研究，涉及7897例患者。其中，3项研究在NET治疗2至4周时通过预先计划的粗针活检评估了Ki-67指数（n=3348），而其余9项研究则在NET治疗2至24周后通过手术标本评估了Ki-67指数（n=4549）。RFS的中位随访时间为37-95个月，OS的中位随访时间为62-84个月。结果显示，NET后高Ki-67指数与较差的RFS（HR 2.48, 95% CI 1.86-3.30）和OS（HR 2.66, 95% CI 1.65-4.28）显著相关。

该研究表明，即使在短期NET疗程后，Ki-67指数升高仍与较差的生存预后密切相关。这一发现进一步强调了Ki-67作为ER+/HER2-早期乳腺癌预后生物标志物的重要性。

总结与未来展望

Ki-67是一种重要的细胞增殖标志物，广泛应用于肿瘤学研究。作为核蛋白，Ki-67在细胞周期的增殖阶段高度表达而在静止期几乎不表达，因此其水平反映了细胞的增殖活性。在乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤中，Ki-67的表达与肿瘤的侵袭性和预后密切相关。临床上，Ki-67被用于指导治疗决策，帮助选择化疗或内分泌治疗，以及评估治疗反应。此外，Ki-67的检测还可作为肿瘤分级的一部分，有助于个体化治疗和随访策略的制定。

总体而言，Ki-67在肿瘤的诊断、预后评估和治疗管理中发挥着重要作用，是现代肿瘤研究和临床实践中的关键生物标志物。

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