Science：即使饱了也想吃甜点？POMC神经元调控糖渴望，一举两得
Science：即使饱了也想吃甜点？POMC神经元调控糖渴望，一举两得
高糖食物即使在饭后或已经感到饱足时也常被轻易摄入（例如，作为甜点）。虽然美味食物的奖励驱动处理可以促进过度进食，但在饱腹状态下对糖的特定食欲背后的神经生物学机制仍不清楚。
基于此，2025年2月14日普朗克新陈代谢研究所Henning Fenselau研究团队在Science杂志发表了“Thalamic opioids from POMC satiety neurons switch on sugar appetite”揭示了丘脑中的阿片肽来自POMC饱腹感神经元，可以激发对糖的食欲。
下丘脑POMC神经元是主要的饱腹感调节因子，因为它们通过兴奋性黑色素皮质素神经肽减少食物摄入。作者发现，POMC神经元不仅在进食条件下促进饱腹感，同时还会开启对糖的食欲，从而驱动过度消耗。POMC神经元向室旁丘脑的投射通过μ-阿片受体信号选择性地抑制突触后神经元。这一阿片类神经回路在糖分摄取期间被激活，尤其在饱腹状态下最为显著。相应地，抑制其活动可减少饱腹小鼠对高糖饮食的摄入。这项研究揭示了POMC神经元在调节饱腹感的同时也能促进对糖的特别偏好，通过一种特定的阿片类神经回路实现这一功能。这一发现为理解为何即使在感觉饱足的情况下人们仍然会倾向于过量摄入高糖食物提供了新的视角，并可能有助于开发针对肥胖和其他代谢紊乱的新治疗方法。
图一 POMC神经元通过阿片信号传导使丘脑室旁核神经元沉默
通过荧光原位杂交和免疫组化，作者发现POMC神经元投射位点中丘脑室旁核（PVT）的MOR（μ阿片受体）阳性细胞数量最多且表达强度最高。在POMC神经元中表达ChETA，高频光刺激其末梢可抑制PVT神经元，阿片受体拮抗剂纳洛酮或选择性MOR拮抗剂CTAP可阻断该抑制作用，表明POMC→PVT回路的抑制作用由MOR激活介导。在表达ChETA的小鼠中，高频光刺激POMC→PVT投射可诱发β-内啡肽分泌。光遗传-成像实验表明，刺激PVT中的POMC神经元末梢可使阿片sensor荧光呈频率依赖性、空间受限性增加。
图二 重新进食后，POMC神经元的活动会促使糖分摄入
作者设计模拟人类餐后吃甜食现象的小鼠行为范式。小鼠禁食一夜后，先给予90分钟普通饲料重新进食，之后30分钟可选择普通饲料或高糖饮食（HSD）。结果显示，30分钟“甜点时间”提供普通饲料，小鼠摄入量少；提供HSD则刺激进食，热量摄入增加超六倍。利用光纤记录法记录POMC神经元末梢的GCaMP6s动态以代表突触前活动。在“甜点时间”食用HSD时，POMC→PVT神经元末梢明显激活，且在HSD出现时突触前活动迅速增加，并在进食期间保持升高，且在HSD进食开始前就增加，与小鼠朝向食物颗粒的行为方向一致，表明POMC→PVT阿片回路的激活可能对驱动高糖食物的食欲和进食行为至关重要。之前研究表明禁食小鼠在看到并食用普通饲料时，其弓状核（ARC）中的POMC神经元胞体激活。作者通过植入ARC上方的光纤记录POMC神经元的GCaMP6s动态。HSD摄入时POMC→PVT投射的激活及随后的突触后阿片信号应抑制PVT神经元，而这与驱动食物摄入有关。光遗传学抑制PVT中的POMC神经元末梢，可减少禁食且表达eOPN3的小鼠在“甜点时间”的HSD摄入量，但不影响90分钟重新进食期间的普通饲料摄入量。用CNO化学遗传学抑制表达hM4Di的POMC神经元同样减少HSD摄入。与这种急性抑制糖食欲的作用相反，持续化学遗传学抑制POMC神经元会增加48小时普通饲料的摄入量。
图三 POMC神经元到PVT的神经回路有助于糖类偏好的形成
将表达ChETA的POMC神经元小鼠及表达mCherry的对照小鼠适应柠檬和樱桃味的等热量、无糖且营养成分相同的饲料。确定初始偏好后，对POMC→PVT末梢进行光刺激，同时让小鼠食用初始较不喜欢的风味饲料。结果显示，表达ChETA的小鼠在条件训练后，对与光刺激配对的饲料偏好显著增加，且这种偏好形成依赖阿片信号，因为训练前给予纳洛酮可阻止行为改变，且该行为改变持续到评估结束。此实验表明POMC→PVT回路激活有助于形成饮食偏好。利用条件性位置偏好范式，将POMC→PVT末梢的光刺激与装置中初始较不喜欢的隔间配对，结果表达ChETA的小鼠训练后未产生位置偏好。进行实时位置偏好测试，表达ChETA的小鼠未在光刺激隔间花费更多时间，运动活性也无改变。综合表明POMC→PVT回路对引导饮食偏好具有选择性重要作用。在黑暗周期开始时，让小鼠在HSD和普通饲料间选择，同时化学遗传学抑制POMC神经元。结果显示，CNO处理的对照小鼠第二天就对HSD产生偏好，而CNO和hM4Di介导的POMC神经元抑制则延迟了偏好形成，且化学遗传学抑制POMC神经元不改变4小时实验期间的总食物摄入量。此外，给予纳洛酮也延迟了糖偏好形成，但不影响总热量摄入，进一步证明POMC→PVT回路内源性阿片作用对糖偏好形成的影响。
总结
由POMC神经元刺激的糖食欲在食物稀缺的时代可能具有进化上的优势，因为当糖分可用时，它们可以迅速被吸收和代谢，用于合成糖原和脂质作为能量储备。作者的研究发现可能重新激发对内源性阿片类信号在调节糖食欲中的作用的研究，并加速针对POMC→PVT神经回路的进一步研究，以开发新的肥胖治疗策略。这项研究揭示了在不同环境条件下，POMC神经元及其与PVT之间的联系如何影响饮食行为，并提出了这一机制在现代高糖饮食背景下可能导致的问题。这不仅扩展了对饮食调控的理解，也为未来探索和治疗与糖摄入相关的代谢紊乱提供了新的方向。
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