【科普】基因寻密——揭开CDG的神秘面纱
【科普】基因寻密——揭开CDG的神秘面纱
先天性糖基化障碍（CDG）是一种罕见的遗传代谢疾病，主要影响人体的多种器官系统。本文通过一个真实的病例故事，详细介绍了CDG的病因、症状、诊断过程和预防措施。
Gene
一场基因
的追查
先天性糖基化障碍（Congenital Disorders of Glycosylation, CDG）是一种非常罕见的遗传代谢疾病，主要影响人体的多种器官系统。与许多基因疾病一样，CDG通常在胎儿期就表现出明显症状，甚至可能危及生命。今天我们要讲的是一对父母为生育健康下一代而努力发现这一罕见疾病的产前诊断故事，他们通过一次次的检查，终于找到背后的基因密码，为日后的健康生育找到有力的指导。
30岁的晴晴四年前第一次怀孕时胎儿出现多发结构畸形（双足内翻、NT增厚、FL短、双眼异常-白内障？心胸比增大、心包积液、双肾实质回声增强），羊水染色体核型分析及染色体微阵列分析检测均未见异常。引产后胎儿血红蛋白分析显示胎儿贫血。
第一次怀孕引产后，晴晴及丈夫陆续做了单病携带者筛查及双方的CNV-seq检测，结果均未见异常。2024年，晴晴怀着忐忑的心情再次怀孕，然而怀孕23周时超声检查再次出现了一系列异常：胎儿水肿、心脏和肾脏发育异常等。
图一：孕 23周，胎儿皮肤水肿，心包积液，心脏增大，腹腔积液，后颅窝池增宽，双肾偏小，四肢长骨小于孕周
图二：复查超声新增表型：右眼白内障、巨舌、心肌肥厚、羊水偏少
在医生的建议下，晴晴夫妇对胎儿的基因做更深入的分析——行父母+胎儿的外显子测序检查。羊水WES结果提示ALG8基因复合杂合变异，但是父源的变异位点为意义不明，进一步的脐带血生化检查结果显示胎儿存在贫血、凝血功能、肝肾功能异常等问题。分子遗传医生增加表型证据，进一步分析得到了诊断结果。
WES基因检测结果
基因检测结果显示胎儿的ALG8基因上存在一个复合杂合变异——一个来自父亲的变异c.754T>C（导致蛋白结构中的一个关键氨基酸从丝氨酸变成脯氨酸，破坏了蛋白的功能），另一个来自母亲的变异是ALG8基因第1-2号外显子的缺失。这种复合杂合突变类型，即一个点突变加上一个外显子缺失，直接破坏了ALG8蛋白的功能，揭示了胎儿多系统异常的真正原因。
基于胎儿严重的临床表现及基因诊断，晴晴夫妇知情考虑后选择了终止妊娠。
医生告诉晴晴，由于夫妻双方均携带CDG相关基因突变，再生育时可选择胚胎植入前遗传学检测（三代试管）或自然妊娠后针对此致病基因进行产前诊断。
在这个病例中，超声影像、脐带血生化指标以及基因检测组成强大的“基因侦探小队”，帮助医生找到胎儿异常的真正病因。
什么是CDG？
CDG属于一种名为“先天性糖基化障碍”（CDG）的大类疾病。简单来说，糖基化过程是细胞表面“装饰”糖分子以完成正常功能的关键步骤。如果这个步骤出错，各种细胞和器官可能无法正常工作。CDG相关基因的突变导致这一过程被中断，引发严重的多系统损害。大部分CDG患者在出生不久后便会出现发育问题和器官功能异常，其中不少患者难以活过一岁。
胎儿期多样表现
在探索罕见疾病时，产前发现胎儿期的异常表现是解读“生命密码”的第一步。医生会通过超声影像和脐带血化验等手段，发现胎儿的异常信号。ALG8-CDG的胎儿期特征总结如下
[胎儿水肿]
胎儿水肿是许多遗传代谢病的典型特征之一。可能的原因包括心脏功能异常、低蛋白血症引起的血浆渗透压下降等。在ALG8-CDG的病例中，心脏肥大、肝功能问题和淋巴回流障碍共同作用，导致胎儿体内大量积液。
[骨骼异常]
在ALG8-CDG的胎儿中，四肢骨骼发育不良和骨密度异常是常见表现。这可能是由于早期骨骼的糖基化障碍所导致的，而这些问题将在婴儿期和儿童期显现得更加明显。
[肝肾功能异常]
脐带血检测显示胎儿出现了贫血、凝血问题以及低蛋白血症，揭示了糖基化障碍对肝肾功能的早期影响。这些发现不仅在胎儿期有参考价值，也为婴儿期和儿童期提供了潜在的诊断和治疗参考。
[多系统如心脏、眼睛和神经发育异常]
糖基化过程对多器官系统的正常发育至关重要。ALG8-CDG的胎儿可出现心脏肥大、晶状体白内障等异常。
{诊断思路 }
广东省妇幼保健院医学遗传中心遗传病专科门诊杜丽主任：
随着产前诊断技术的发展，我们可用的技术越来越多，但每种技术都有其优势与局限性，医生要根据不同的情况选择诊断技术。
针对这个病例，晴晴出现2次胎儿发育异常，且胎儿超声表现极其相似，我们认为遗传因素造成胎儿异常的可能性较大，考虑到可能是单基因病导致胎儿异常，所以建议进行家系全外显子检测，同时也要排除感染等其他可能导致胎儿异常的因素。羊水WES检测结果提示可疑是ALG8基因变异导致胎儿异常，但是按照目前ACMG评级，父源的变异只能评为意义不明，后续我们通过脐血检查及胎儿病理检查增加了表型证据，父源的变异评级更新为疑似致病，进一步明确了ALG8基因复合杂合变异导致胎儿发育异常。这也说明，一个罕见病例的明确诊断背后需要产前诊断医生、超声科医生、病理科医生、分子遗传医生的共同努力。
{病例启示 }
这一病例不仅是对罕见病ALG8-CDG的探讨，更让我们看到基因检测让一场孕育生命的艰难旅程重燃希望。产前诊断技术的不断发展为家庭的新生命提供了更多保障：通过不断拓展早期表现的“症状地图”，基因检测让我们得以探寻更多生命中的“隐秘角落”。
未来，每一个家庭的基因追查都将帮助遗传科学家绘制出更精确的罕见病全貌，就像航海家一点点勾勒出新大陆的边界。CDG只是探索基因世界的一小步，却是这个家庭生育健康新生命的关键一步。
本文原文来自163.com