上交大医学院团队发现：肠道胆汁酸吸收增加会导致与年龄有关的认知障碍
上交大医学院团队发现：肠道胆汁酸吸收增加会导致与年龄有关的认知障碍
胆汁酸是重要的代谢和免疫调节因子，初级胆汁酸由肝细胞合成，经肠道微生物代谢转化为次级胆汁酸。近年来的研究发现，胆汁酸和胆汁酸的转化在多种不同的生理过程和疾病中发挥作用，包括癌症、衰老、炎症和代谢疾病等。
胆汁酸受体在神经元和神经胶质细胞中广泛表达，部分胆汁酸，如熊去氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸，可减弱神经炎症、细胞凋亡或内质网应激，表现出神经保护特性；而另一部分胆汁酸具有细胞毒性，过量积累会破坏细胞膜，诱导内质网应激，导致线粒体功能障碍，如脱氧胆酸和石胆酸。尽管有这些发现，但胆汁酸谱如何随年龄变化，变化是否在认知功能减退中发挥作用仍不清楚。
在最近的Cell Reports Medicine杂志上，上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授的研究团队发表了最新研究结果，他们发现，由回肠顶端钠-胆汁酸转运蛋白介导的肠道胆汁酸吸收增强与年龄相关认知障碍有关，潜在机制包括高水平的结合型初级胆汁酸和氨在大脑中积累，导致海马突触丢失，从而出现认知障碍。
研究人员分析了一个包含20-80岁健康人的队列的胆汁酸谱，与20-39岁和40-59岁组相比，60-80岁组参与者的血清总胆汁酸水平下降，主要归因于未结合型初级胆汁酸（UPBA）和未结合型次级胆汁酸（USBA）的下降，但同时，他们的结合型初级胆汁酸（CPBA）比例上升，在女性中更为显著。
另一个包含轻度认知障碍（MCI）的患者队列也发现，与年龄匹配的健康对照相比，MCI患者的血清CPBA比例上升，且血清CPBA比例与认知评分呈负相关关联，同样在女性中更为显著。另外，MCI患者的血清氨水平也显著升高，且与认知评分呈负相关关联。阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据库中由MCI进展为AD的女性患者中也发现了更高比例的CPBA。
三个队列不同亚组参与者的血清胆汁酸水平比较
他们在24周龄的年轻小鼠/大鼠和111周龄的老年小鼠/大鼠中进行了实验，在这些啮齿动物中复现了血清总胆汁酸水平随年龄的下降和CPBA及氨的上升。作为肠肝循环过程的一部分，胆汁酸在肝脏中合成，从远端回肠主动吸收到门静脉中，随后返回肝脏。由于肝脏胆汁酸合成经典途径CYP7A1酶表达减少，研究人员排除了肝脏合成胆汁酸的影响，那么CPBA比例的升高应该就是肠道吸收增加导致的。
研究人员检查了年轻和老年鼠的胆汁酸转运蛋白表达情况，结果发现，老年鼠的回肠顶端钠-胆汁酸转运蛋白（ASBT）表达显著增加，雌性中更加明显。此外，另有两种转运蛋白Ostβ和Mrp3也在雌性老年鼠中表达增加。与转运蛋白表达增加一致的，雌性老年鼠回肠中CPBA减少，表明吸收增加，伴随着肠腔内pH值和氨水平升高，认知功能下降。这种变化是ASBT依赖性的。
认知功能下降的同时，老年鼠相比年轻鼠，无论是雄性还是雌性，都有明显的海马突触丢失，突触前囊泡的标志物突触蛋白I的水平下降，并且与大脑中牛磺胆酸和氨的水平呈负相关关联，牛磺胆酸是CPBA的一种，在老年鼠的大脑中显著升高。
大鼠（E-H）和小鼠（M-P）的海马突触丢失和突触蛋白I水平变化
体外实验也显示，鼠海马体神经元和牛磺胆酸（25和50μM）或氨（2.5和5mM）共培养24小时后，突触蛋白I和突触后密度蛋白95的表达水平都显著降低。
研究人员将2%的消胆胺加入老年小鼠的饮食中，持续3个月，老年小鼠的认知功能受损得到显著改善。消胆胺对血清和大脑中的总胆汁酸水平没有影响，但显著增加了回肠中的CPBA，即减少了CPBA的吸收，除此之外，大脑中CPBA也有所减少，血清和大脑中的氨水平恢复正常。
接受消胆胺治疗的老年小鼠（黄）相比普通老年小鼠（红）在认知功能测试中的表现改善
综上，这项研究表明，ASBT介导的肠道胆汁酸吸收增加与年龄相关认知障碍有关。肠道胆汁酸吸收增强后，CPBA和氨在大脑中积累，导致海马突触丢失。这些发现提出了一种新的假设，将胆汁酸代谢与年龄相关认知功能下降联系起来。
研究人员提出，这项研究具有重要的转化意义，血清和/或大脑中胆汁酸和氨的变化使得它们具有作为AD或年龄相关认知功能下降的诊断标志物的潜力，以及肠道ASBT介导的胆汁酸转运作为治疗靶点的潜力，同时支持了基于肠脑轴的干预在AD和年龄相关认知下降中的可行性。
参考文献：
[1] Ren Z, Zhao L, Zhao M, et al. Increased intestinal bile acid absorption contributes to age-related cognitive impairment[J]. Cell Reports Medicine, 2024.