吕志民团队揭示胸苷激酶1促进肝癌细胞生长的重要机制
吕志民团队揭示胸苷激酶1促进肝癌细胞生长的重要机制
吕志民 教授
hLife 栏目主编
吕志民，欧洲科学院外籍院士，美国科学促进会会士，浙江大学医学院副院长、浙江大学转化医学研究院院长，浙江大学王宽诚杰出讲席教授，教育部“长江学者”，国家基础科学中心首席科学家，国家科技部重点研发计划首席科学家。原任美国MD安德森癌症中心Ruby E.Rutherford杰出讲席终身教授、肿瘤代谢中心创始主任。吕教授是肿瘤学和细胞信号转导研究领域国际知名的杰出科学家，对肿瘤细胞能量代谢的研究取得了开创性、系统性的重要成果，先后发表论文160多篇，其中Cell、Nature、Science系列杂志50余篇，专著2部。其原创性里程碑发现深刻影响了业界对肿瘤代谢的认识，同时也对开拓新的肿瘤诊治方法提供了创新理论支持。
脱氧核苷酸三磷酸（dNTP）是真核细胞DNA复制和修复中的关键前体，其代谢的紊乱与癌症等多种疾病密切相关。dNTP在体内主要通过两条途径合成：从头合成途径和补救合成途径。胸苷激酶（TK）1是补救合成途径中合成脱氧胸苷三磷酸（dTTP）的关键酶，催化ATP的末端磷酸基团转移到脱氧胸苷的5'羟基上，形成脱氧胸苷单磷酸（dTMP）。TK1在包括肝癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症中高表达，并与肿瘤的恶性程度和不良预后密切相关。然而，在癌细胞中生长因子受体激活条件下TK1的表达调控机制尚不明确。
2025年1月16日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院、国家基础科学中心及浙江大学基础交叉研究院的吕志民教授团队与北京大学尚永丰团队合作，在Nature Structural & Molecular Biology上发表了题为"ERK–USP9X-coupled regulation of thymidine kinase 1 promotes both its enzyme activity-dependent and its enzyme activity-independent functions for tumor growth"的研究论文（图1）。
图1 论文标题及作者信息
该研究揭示了在表皮生长因子受体（EGFR）或胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）信号通路激活的肝细胞肝癌中，ERK1/2 能够通过TK1上的ERK蛋白结合结构域（V23/L25, L137/L139)与其结合，并磷酸化TK1蛋白的第13和231位丝氨酸。磷酸化的 TK1招募去泛素化酶USP9X 与其结合，通过抑制TK1蛋白酶体途径的降解而稳定其表达。上调表达的TK1一方面通过增强其代谢酶功能促进下游核苷酸合成，为癌细胞的增殖提供核酸原料；另一方面通过其非代谢酶功能提高蛋白质精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）和磷酸果糖激酶/果糖双磷酸酶3（PFKFB3）的活性及稳定性，进而通过增强糖酵解促进肝癌细胞增殖。在肝细胞肝癌的临床样本中，TK1, TK1 pS13, TK1 pS231的表达水平与PFKFB3 的表达呈正相关，且与肝癌病人的预后呈负相关（图2）。这一发现不仅揭示了生长因子通过TK1介导的DNA合成和糖酵解促进肿瘤发展的关键机制，也为抗肿瘤药物的研发提供了潜在代谢标记物和分子靶点。
图2 胸苷激酶1促进肝癌细胞生长的机制
综上所述，在生长因子受体激活条件下，ERK与USP9X共同参与了肝癌细胞中TK1表达的调控，通过同时增强其代谢与非代谢功能促进肿瘤的增殖。这一发现强调了TK1作为癌症治疗的潜在分子靶点，对靶向代谢酶的抗癌药物的研发具有重要的指导意义。
引用格式：Tao J, Wang Z, Shi R, et al. ERK–USP9X-coupled regulation of thymidine kinase 1 promotes both its enzyme activity-dependent and its enzyme activity-independent functions for tumor growth. Nat Struct Mol Biol 2025. https://doi.org/10.1038/s41594-024-01473-6.