临床研究失败案例分析：阿尔茨海默病新药临床研究启示录

临床研究失败案例分析：阿尔茨海默病新药临床研究启示录

导读：阿尔茨海默病是全球范围内最具挑战性的健康问题之一。近年来，尽管在药物研发领域投入了大量资源，但大多数药物在临床试验中都遭遇了失败。本文通过分析多个具体案例，探讨了这些失败背后的原因，为未来的药物研发提供了重要参考。

甘露特钠胶囊（九期一）于2019年12月29日正式在国内上市，单盒药物定价为895元。近期，九期一药物无疑成为一代网红药物，除了质疑外，真正的高热点在于：这是我国首个原创的用于治疗阿尔兹海默症的药物，而且全世界近17年来无新药产出。

药物的开发具有巨大的风险，在药物的临床研究中，并不是所有的产品都能达到预期作用，药物开发的总体失败率超过96%。临床后期的失败是致命的，或许会给药物公司带来灾难性的打击。其中阿尔兹海默症的药物研究失败率更是居高不下，从2002年至今，有超过200项临床研究，但是药品研发失败率高达99.6%。

以不同机制对目前阿尔茨海默病治疗策略的分类如下表：

针对不同药理的失败药物

Bapineuzumab是一种抗Aβ单克隆抗体，2012年，公司宣布暂停对该药的进一步研究，此前开展的临床Ⅲ期试验中，脑脊髓液tau蛋白减少，但在评估认知或功能终点中没有明显临床益处。该药物并未改善患者的记忆力丧失情况，未能成功抵达临床终点，临床研究失败。

在Bapineuzumab药物的临床研发宣告失败以后，Solanezumab就成为了行业的新焦点，但遗憾的是，该药物也同样以无效而失败告终。以Aβ作为靶点的药物还有Gammagard以及Avagacestat，同样并未实现临床作用。

Encenicline是一种针对α7烟碱乙酰胆碱受体的激动剂，在临床Ⅱ期的试验中，该药物改善了记忆性能，而且没有出现临床相关的安全状况或耐受性效果，在临床试验中还发现了一种协同激动剂，这一发现有望增加药物安全度，以尽量减少与其他受体的不期望的相互作用。虽然在临床Ⅱ期试验中取得了很好的成绩，但是在2015年的临床Ⅲ期试验中出现了严重的胃肠道症状，该药物的研究也以此终结。

Verubecestat 是BACE1（β分泌酶1）和BACE2（β分泌酶2）的潜在抑制剂，该药物在临床Ⅲ期实验前经历了长达4年的其他临床试验，但是2017年，默克公司宣布，由于缺乏疗效，他们将停止该药物的临床研究。

在Verubecestat宣布停止研究后，Lanabecestat也难逃厄运。Lanabecestat也是一种β分泌酶抑制剂，因为对其临床Ⅲ期数据的观察发现，该药物几乎没有可能在后续的研究中呈现出有效的结果，所以2018年6月12日，礼来公司很遗憾宣布停止了该药物的进一步研究。

Semagacestat 是γ分泌酶抑制剂，但是由于其严重的副作用而停止了临床Ⅲ期试验。随后产生了二代γ分泌酶抑制剂，Avagacestat 在大鼠和狗的实验中都很好的显示出了抗阿尔兹海默症的潜力，不幸的是第二阶段试验的结果表明，该化合物没有显示出明显的效果，未能推动第三阶段试验的进展。

Methylthioninium(MT) 是Tau蛋白聚集抑制剂，虽然第二阶段的临床研究确定了该药物的有效性，但由于严重副作用，MT的进一步临床发展被推迟了。随后LMTM推出，这一药物克服了MT的局限性，但是2016年临床Ⅲ期试验的结果未能显示出治疗作用。

除以上药物以外，还有数不胜数的药物死在了临床研究的后期，这一失败是令人惋惜的。

新药临床研究失败原因进一步分析

治疗神经疾病的药物效果取决于它们被送进大脑的能力，血-脑屏障和血-脑脊液的屏障给抗阿尔兹海默症药物的研究带来了更多的困难和不确定性。

（1）早期干预是至关重要的。大多数专家认为，在疾病中，当已经有严重的神经元死亡情况时，使用药物基本为时已晚，这可能是这些失败的主要原因。

在这一阶段，清除淀粉样斑没有太大帮助，虽然也有一些药物会显示出部分作用，但似乎这一阶段的损害超出了我们可以恢复或减缓神经元损伤的水平，就目前研究来看，阿尔兹海默症患者的脑部损伤是不可逆的，所以在考虑药物对患者的病情控制以及治疗外，更加应该研究的是预防。

此外，Bapineuzumab的第二和第三阶段研究的比较表明，受试者阿尔兹海默症的严重程度有更大的变异性，这可能导致该药物的第三阶段的阴性结果。

（2）受试者的主要纳入标准存在问题，DSM标准，MMSE评分等，这种筛选方法排除了有边缘分数的受试者，即使这些受试者有治疗效果。

我们可以在多个试验中看到这些纳入标准的缺点。例如，在Bapineuzumab的第三阶段试验中，总共有6.5%的携带者和36.1%的非携带者，在PIB-PET扫描中，没有达到1.35的标准摄取值，这表明其中许多受试者甚至没有阿尔兹海默症，这一标准明显存在问题。

（3）实验过程中，过度考虑安全性，例如Bapineuzumab药，Ⅲ期临床研究中使用的剂量是Ⅰ期研究中的剂量的10%，可能由于剂量太低，无法显示出有效性。

（4）阿尔兹海默症是一种多因素疾病，目前人类对这个疾病的研究病理机制缺乏深入了解。在过去的十年，广泛的研究关注点都集中在了Aβ这一理论上，目前的假设没有充分处理Aβ与认知功能障碍之间的关系。而且越来越多的学者对这一理论持反对意见，或许我们选择了错误的药物靶点，那不管如何都无法走向临床终点。

（5）目前的研究都是针对单一的药物靶点，就目前来看，单一的药物靶点可能不足以针对阿尔兹海默症的治疗，多功能的药物研究可能是一个更好的策略。

随着人口老龄化，阿尔兹海默症的发病率也日渐升高，但是阿尔兹海默症药物临床研究的失败给整个行业以及社会带来巨大的打击，但是这一打击并不能让我们投降，人类会迎难而上，也依然相信阿尔兹海默症药物的研究早晚能迎来春天。